【技术实现步骤摘要】
1，3-二氧基咪唑啉-京都啡肽缀合物，其制备，纳米结构， 活性和应用
本专利技术涉及了通式I代表的8种2-(4-羟基苯甲酸）-4,4,5,5_四甲基-1，3-二 氧基咪唑啉与8种京都啡肽的新型缀合物。涉及它们的制备方法，进一步涉及它们在小鼠 热辐射甩尾镇痛模型、小鼠耳肿胀模型上的镇痛抗炎作用和应用，进一步涉及了它们在顺 磁共振（ESR)模型上的清除自由基作用和应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，是 临床上最常见的症状之一。水杨酸类药物是应用较为古老广泛的镇痛抗炎药物。近年来， 镇痛多肽在镇痛药物研究中得到了广泛的研究。京都啡肽（KTP)是从牛脑中分离出来的镇 痛二肽（Tyr-Arg)，具有中枢及外周镇痛活性。 引起疼痛的因素很多，而疼痛与炎症是密切相关的，尤其是炎性疼痛。很多研究表 明自由基参与炎症反应过程。Nitronyl nitroxide是一类稳定的咪唑类氮氧自由基，能够 在生物系统中清除· 0H、· N0等自由基，从而间接抑制炎症和疼痛的产生。 按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，在适当的条件下通过分子间非共价键相 互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在 体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供通式I代表的8种2-(4-羟基苯甲酸）-4,4,5,5_四 甲基-1，3-二氧基咪唑啉与8种京都啡肽的新型缀合物...
【技术保护点】
通式I代表的8种2‑(4‑羟基苯甲酸)‑4,4,5,5‑四甲基‑1，3‑二氧基咪唑啉与8种京都啡肽的新型缀合物，通式I中的kindf代表Tyr‑Arg，Arg‑Tyr，Tyr‑Tyr‑Arg，Tyr‑Arg‑Tyr，NH‑CH2‑CH2‑NH‑Tyr‑Arg，NH‑CH2‑CH2‑NH‑Arg‑Tyr，NH‑CH2‑CH2‑NH‑Tyr‑Tyr‑Arg和NH‑CH2‑CH2‑NH‑Tyr‑Arg‑Tyr。 。
【技术特征摘要】
1. 通式I代表的8种2-(4-羟基苯甲酸）-4,4,5,5-四甲基-1，3-二氧基咪 唑啉与8种京都啡肽的新型缀合物，通式I中的kindf代表Tyr-Arg，Arg-Tyr, Tyr-Tyr-Arg, Tyr-Arg-Tyr, NH-CH2-CH2-NH-Tyr-Arg, NH-CH2-CH2-NH-Arg-Tyr, NH-CH2-CH2-NH-Tyr-Tyr-Arg 和 NH-CH2-CH2-NH-Tyr-Arg-Tyr152. 制备权利要求1的通式I代表的8种2-(4-羟基苯甲酸）-4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二 氧基咪唑啉与8种京都啡肽的新型缀合物的方法，该方法由以下步骤构成： 1) 在二环己基碳二亚胺（DCC)和N-羟基苯并三唑（HOBt)存在下，在无水四氢呋 喃（THF)中 Boc-Tyr 与 Arg(NO2)-OBzl 缩合为 Boc-Tyr-Arg(NO2)-OBzl ;Boc_Arg(NO2)与 Tyr-OBzl 缩合为 Boc-Arg(NO2)-Tyr-OBzl ; 2) 在氯化氢对乙酸乙酯溶液中Boc-Tyr-Arg(NO2)-OBzl脱去Boc生成 Tyr-Arg(NO2)-OBzl, Boc-Arg(NO2)-Tyr-OBzl 脱去 Boc 生成 Arg(NO2)-Tyr-OBzl ; 3) 在甲醇和 NaOH 的水溶液中 Boc-Tyr-Arg(NO2) -OBzl 水解为 Boc-Tyr-Arg(NO2)， Boc-Arg(NO2)-Tyr-OBzl 水解为 Boc-Arg(NO2)-Tyr ; 4) 在三氟醋酸的三氟甲磺酸溶液中Boc-Tyr-Arg(NO2)-OBzl脱除Boc，NO2和OBzl生 成 Tyr-Arg ; 5) 2-硝基丙烷，在氢氧化钠水溶液，Br2和无水乙醇的存在下生成2, 3-二硝基-2, 3-二 甲基丁烷； 6) 在氯化铵，乙醇水溶液和锌粉存在下2, 3-二硝基-2, 3-二甲基丁烷生成2, 3-二甲 基-2, 3-二轻胺基丁烧； 7) 在甲醇和5-甲酰水杨酸的存在下，2, 3-二甲基-2, 3-二羟胺基丁烷生成2- (4-羟 基苯甲酸）-4,4, 5, 5-四甲基-咪唑-1，3-二醇； 8) 在甲醇和PbO2的存在下2-(4-羟基苯甲酸）-4,4, 5, 5-四甲基-咪唑-1，3-二醇生 成2-(4-羟基苯甲酸）-4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉； 9) 在DCC和HOBt存在下2- (4-羟基苯甲酸）-4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉与 过量 NH2-CH2-CH2-NH2 反应生成 2- (4-羟基苯甲酰-NH-CH2-CH2-NH2) -4,4, 5, 5-四甲基-1， 3-二氧基咪唑啉； 10) 在DCC和HOBt的存在下2-(4-羟基苯甲酸）-4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑 啉与Tyr-OBzl缩合为2-(4-羟基苯甲酰-Tyr-OBzl)-4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑 啉，2- (4-羟基苯甲酰-NH-CH2-CH2-NH2) -4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉与Boc-Tyr 缩合为2-(4-羟基苯甲酰-NH-CH2-CH2-NH-Tyr-Boc)-4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑 啉； 11) 在甲醇和NaOH的水溶液中2-(4-羟基苯甲酰-Tyr-0Bzl)-4,4,5,5-四甲基-1， 3-二氧基咪唑啉水解为2-(4-羟基苯甲酰-Tyr)-4,4, 5, 5-四甲基-I，3-二氧基咪唑啉； 12) 在氯化氢对乙酸乙酯溶液中2-(4-羟基苯甲酰-NH-CH2-CH2-NH-Tyr-Boc)-4,4, 5， 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉脱去Boc生成2- (4-羟基苯甲酰-NH-CH2-CH2-NH-Tyr) -4,4， 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉； 13) 在DCC和HOBt存在下，在无水THF中2-(4-羟基苯甲酸）-4,4, 5, 5-四甲基-1， 3-二氧基咪唑啉与 Tyr-Arg (NO2) -OBzl 缩合为 2- (4-羟基苯甲酰-Tyr-Arg (NO2) -OBzl) -4， 4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉，2- (4-羟基苯甲酸）-4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪 唑啉与 Arg(NO2)-Tyr-OBzl 缩合为 2-(4-羟基苯甲酰-Arg (NO2)-Tyr-OBzl)-4,4, 5, 5-四 甲基-1，3-二氧基咪唑啉，2- (4-羟基苯甲酰-Tyr) -4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉 与 Tyr-Arg (NO2)-OBzl 缩合为 2_ (4_ 轻基苯甲醜-Tyr-Tyr-Arg (NO2)-OBzl) _4,4, 5, 5_ 四 甲基-1，3-二氧基咪唑啉，2- (4-羟基苯甲酰-Tyr) -4,4, 5, 5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉 与 Arg (NO2) -Tyr-OBzl 缩合为 2_ (4_ 轻基苯甲醜-Tyr-Arg (NO2) -Ty...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，徐昕怡，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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