头孢唑啉酸三位中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，该制备方法采用浓硫酸催化法，降低了反应过程的危险性，保证反应安全、顺利地进行，并通过优化的水解反应操作，在显著提高反应收率和产品质量的同时，简化了产品的处理工艺，适用于大规模工业化生产。获得的头孢唑啉酸三位中间体，含量高、纯度高，可作为生产原料直接用于制备高质量头孢唑啉抗菌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢唑啉类化合物中间体的制备方法，尤其涉及一种头孢唑啉酸三位中间体的制备方法。
技术介绍
头孢唑啉酸，也称头孢唑啉，化学名称为(6R，7R)‐3‐[(5‐甲基‐1，3，4‐噻二唑‐2‐基)硫甲基]‐8‐氧代‐7‐[[2‐(四唑‐1‐基)乙酰]氨基]‐5‐硫杂‐1‐氮杂双环[4.2.0]辛‐2‐烯‐2‐甲酸，为第一代半合成头孢菌素，是目前国内外临床广泛应用的第一代注射用头孢菌素类抗菌药，适用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、肺炎、胆囊炎、肝脓肿、腹膜炎、盆腔炎、心内膜炎、中耳炎、败血症及软组织感染等。头孢唑啉的制备通常采用以7‐氨基‐3‐乙酰氧基甲基‐3‐头孢烯‐4‐羧酸(简称7‐ACA)为原料，通过取代7‐ACA中3位(3‐乙酰氧基甲基)的乙酰氧基部分引入2‐甲基‐1.3.4‐噻二唑‐5‐巯基(简称MMT)杂环，然后该化合物再在C7‐为侧链上进行氮酰化反应，7‐ACA分子中的C3‐位次甲基上的乙酰氧基为丙烯酯，比较容易发生亲核取代反应而被置换。具体引入方法文献报道较多，大体有四种，包括弱碱催化法、三氟化硼催化法、浓硫酸催化法和三甲基硅碘催化法。其中，弱碱催化法一般以水为反应溶剂，有机碱或无机碱为催化剂，但由于碱在水溶液中对头孢母核中的β‐内酰胺环具有一定的破坏作用，致使收率降低，收率一般在60～70％，且产品杂质含量高。三氯化硼催化法，由于三氟化硼在反应中可以对C‐7位氨基起到保护作用，且增加了反应系统中的离子强度，有利于反应的进行，提高反应收率，可达到85～92％，为目前常采用的工艺过程，但因为三氟化硼遇湿气立即水解生成剧毒的氟化物烟雾，具有挥发性、腐蚀性和毒性，因此三氟化硼固体络合物在制备过程中存在污染大、能耗高、废液量大，并且在制备、运输和使用过程中安全风险较大。浓硫酸催化法，使用的催化剂包括浓硫酸、氯磷酸，收率较高，一般为75～80％，但由于后处理麻烦，目前很少应用。三甲基碘硅烷催化法，反应时间较短，但收率较低，一般为45～50％，而且使用的三甲基碘硅烷价格较贵，不适合工业生产。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种优化的、以浓硫酸催化的头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，以提高反应收率的同时，简化产品处理工艺。为实现上述目的，本专利技术的头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，包括以下步骤：a、缩合反应：以噻二唑和7‐ACA为反应原料，以碳酸二甲酯为溶剂，以浓硫酸为催化剂，在温度10～40℃下，搅拌进行缩合反应，得到缩合反应液，控制缩合反应液中7‐ACA残留小于0.5％；所述催化剂的用量为噻二唑重量的6～7倍；b、水解反应：向步骤a得到的缩合反应液中搅拌加入温度为0～5℃的水溶液，控制加入时间为15～20分钟，待水溶液加入后继续搅拌进行水解反应60～70分钟，得到水解反应液；所述水溶液由EDTA、焦亚硫酸钠溶于纯化水制得，所述EDTA与纯化水的重量配比为2.5～5：1000，所述焦亚硫酸钠与纯化水的重量配比为2.5～5:1000，所述纯化水用量为噻二唑重量的40～45倍；c、结晶：向步骤b得到的水解反应液中搅拌加入碳酸钠溶液，控制加入时间为30～120分钟，使水解反应液pH达到4.0±0.05，然后缓慢降温至0～5℃，继续搅拌30～60分钟，然后静置结晶60～120分钟，过滤得到滤饼，对滤饼洗涤、干燥，得到头孢唑啉酸三位中间体成品。浓硫酸既可作为质子酸，电离出H+具有空的1s轨道，又可作为路易斯酸，硫原子具有空的3d轨道，可以接受电子对。在制备方法中，利用浓硫酸可接收电子对的特性，促进反应形成碳正离子，从而促使缩合反应的进行；同时，浓硫酸催化噻二唑和7‐ACA在溶剂碳酸二甲酯中进行均相反应，具有高度选择性，能够极大降低反应能量损耗，利于缩合反应进行；此外，进一步利用浓硫酸的脱水性能再促进缩合反应向正向进行。经浓硫酸高效催化完成缩合反应后，为获得高收率、高纯度的三位中间体，后续水解反应中水溶液的选择、水溶液加入温度、加入时间的控制至关重要，选取含有EDTA和焦亚硫酸钠的水溶液用于水解第一步缩合反应产物，利用焦亚硫酸钠在酸性条件下具备的优异抗氧化性能，防止水解产物发生氧化反应；利用EDTA的螯合作用，和水解体系中的碱金属、稀土元素和过渡金属等杂质形成稳定的水溶性络合物，在后续洗涤过程去除；控制水溶液加入温度和时间，有效防止水解产生过多的杂质。水解反应与浓硫酸催化的缩合反应高效配合，既显著提高了反应收率和产品纯度，又简化了产品的后处理步骤，最后只需用碳酸钠溶液结晶，将晶体过滤、洗涤、干燥，便可获得高纯的头孢唑啉酸三位中间体。作为对上述方法的限定，所述步骤a包括以下步骤：a1、取260重量份碳酸二甲酯，加入300重量份浓硫酸，快速搅拌下控制温度为10～20℃，得到混合溶液；a2、向步骤a1的混合溶液中加入50重量份噻二唑、100重量份7‐ACA，控制温度为10～40℃，搅拌进行缩合反应30～360分钟，得到缩合反应液；作为对上述方法的限定，步骤b所述碳酸钠溶液中碳酸钠的重量百分含量为20％。用20％的碳酸钠溶液结晶水解产物，可获得较高的结晶收率，同时有效避免产品中杂质含量。作为对上述方法的限定，步骤c中过滤操作采用离心过滤。作为对上述方法的限定，步骤c中滤饼洗涤操作包括先用纯化水洗涤滤饼，再用丙酮洗涤滤饼。通过纯化水洗涤滤饼可去除由EDTA螯合杂质形成的水溶性络合物，通过丙酮洗涤滤饼可去除产品中的有机杂质，经过两步洗涤，可显著提高产品的含量和纯度。作为对上述方法的限定，步骤c中滤饼干燥操作采用沸腾床进行干燥。作为对上述方法的限定，所述沸腾床的出风温度控制为50～60℃。综上所述，采用本专利技术的制备方法，获得的头孢唑啉酸三位中间体，含量高、纯度高，可作为生产原料直接用于制备高质量头孢唑啉抗菌药物。本专利技术的制备方法，采用浓硫酸催化法，降低反应过程的危险性，保证反应安全、顺利地进行，并通过优化的水解反应操作，在显著提高反应收率和产品质量的同时，简化了产品的处理工艺，适用于大规模工业化生产。具体实施方式实施例一本实施例涉及一组头孢唑啉酸三位中间体的制备。实施例1.1本实施例涉及头孢唑啉酸三位中间体(TDA)的制备，该制备方法包括以下步骤：a、缩合反应：向TDA缩合罐中抽入碳酸二甲酯260kg、投入浓硫酸300kg，快速搅拌下控制温度为10‐20℃，加入噻二唑50kg、7‐ACA100kg升温至10‐40℃，进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：a、缩合反应：以噻二唑和7‐ACA为反应原料，以碳酸二甲酯为溶剂，以浓硫酸为催化剂，在温度10～40℃下，搅拌进行缩合反应，得到缩合反应液，控制缩合反应液中7‐ACA残留小于0.5％；所述催化剂的用量为噻二唑重量的6～7倍；b、水解反应：向步骤a得到的缩合反应液中搅拌加入温度为0～5℃的水溶液，控制加入时间为15～20分钟，待水溶液加入后继续搅拌进行水解反应60～70分钟，得到水解反应液；所述水溶液由EDTA、焦亚硫酸钠溶于纯化水制得，所述EDTA与纯化水的重量配比为2.5～5：1000，所述焦亚硫酸钠与纯化水的重量配比为2.5～5:1000，所述纯化水用量为噻二唑重量的40～45倍；c、结晶：向步骤b得到的水解反应液中搅拌加入碳酸钠溶液，控制加入时间为30～120分钟，使水解反应液pH达到4.0±0.05，然后缓慢降温至0～5℃，继续搅拌30～60分钟，然后静置结晶60～120分钟，过滤得到滤饼，对滤饼洗涤、干燥，得到头孢唑啉酸三位中间体成品。

【技术特征摘要】
1.一种头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
a、缩合反应：以噻二唑和7‐ACA为反应原料，以碳酸二甲酯为溶剂，以浓硫酸为催化剂，在温度10～40℃下，搅拌进行缩合反应，得到缩合反应液，控制缩合反应液中7‐ACA残留小于0.5％；所述催化剂的用量为噻二唑重量的6～7倍；
b、水解反应：向步骤a得到的缩合反应液中搅拌加入温度为0～5℃的水溶液，控制加入时间为15～20分钟，待水溶液加入后继续搅拌进行水解反应60～70分钟，得到水解反应液；所述水溶液由EDTA、焦亚硫酸钠溶于纯化水制得，所述EDTA与纯化水的重量配比为2.5～5：1000，所述焦亚硫酸钠与纯化水的重量配比为2.5～5:1000，所述纯化水用量为噻二唑重量的40～45倍；
c、结晶：向步骤b得到的水解反应液中搅拌加入碳酸钠溶液，控制加入时间为30～120分钟，使水解反应液pH达到4.0±0.05，然后缓慢降温至0～5℃，继续搅拌30～60分钟，然后静置结晶60～120分钟，过滤得到滤饼，对滤饼洗涤、干燥，得到头孢唑啉酸三位中间体成品。
2.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振强，金石，马宝利，张磊，李宝云，
申请(专利权)人：哈尔滨合佳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23