本发明专利技术公开了一种氟氧头孢中间体的一锅合成法。现有方法中，大多存在反应步骤多且后处理复杂、产物中有金属残留的问题。本发明专利技术以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯为起始原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体。本发明专利技术反应条件温和，产品的总产率与纯度高，侧链上基团均无须保护，减少了反应步数，避免了脱保护反应中金属杂质的引入。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体的制备，具体地说是一种氟氧头孢中间体7α-甲氧基-7β- (二氟甲基巯基)乙酰胺基-3- (Γ -羟乙基-四氮唑巯基甲基)氧头孢烯的一锅合成法。
技术介绍
从中间体7α-甲氧基-7 β- (二氟甲基巯基)乙酰胺基_3_ (1’_羟乙基-四氮唑巯基甲基)氧头孢烯出发，通过脱除酯基保护基可合成抗生素氟氧头孢。氟氧头孢是日本盐野义制药株式会社开发的氧头孢烯类抗生素，其抗菌谱广，对β_内酰胺酶有较好的稳定性，几乎不产生耐药性，且肾毒性很低。目前抗生素氟氧头孢主要有以下几种合成方法(I)专利文献US4532233中公开了由发酵法制备的化合物(VI)酰胺化得到化合物(V II)，进一步硫醚化得到氟氧头孢的二苯甲醇酯化合物(V III)，最后用TiCl4*AlClJ兑保护得到氟氧头孢，该方法收率为38-80%，反应中使用的溶剂种类多，且部分溶剂不易完全除去，脱保护使用金属氯化物造成反应后处理复杂，还会导致产物中有金属残留。权利要求1.一种氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在氮气保护下，以7a-甲氧基-7 3 -酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯(II)为原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体7 a -甲氧基-7 0 - (二氟甲基巯基)乙酰胺基-3- (I’ -羟乙基-四氮唑巯基甲基)氧头孢烯(I)，所述通式(II )、( I)的结构式如下 式中R为羧基保护基，表示叔丁基、在苯环上有取代基的苄基或在苯环上有取代基的~■苯甲基；凡为酸基残基，表不苯基或苯甲基。2.根据权利要求I所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其具体步骤如下 1)氮气保护下，7a -甲氧基-7 P -酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯(II)在有机溶剂及有机碱存在下与五氯化磷进行氯代反应，得到7 a -甲氧基-7 P -氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯；该7 a -甲氧基-7 P -氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯在甲醇存在下发生醇解得到7 a -甲氧基-7 P -甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液；所述7 a -甲氧基-7 P -甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液加入碱的水溶液，发生亚胺酸酯的水解，得到7 a -甲氧基-7 P -氨基-3-氯甲基-氧头孢烯(III)的溶液； 2)氮气保护下，分去水层后的7a -甲氧基-7 @ -氨基-3-氯甲基-氧头孢烯(III)的溶液不分离，再次加入有机碱，滴加二氟甲基巯基乙酰氯，反应后得到酰化的7 a -甲氧基-7 3 - 二氟甲基巯基乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯化合物(IV)，该化合物(IV)不分离，在季铵盐相转移催化剂存在下与I-羟乙基-四氮唑-5-硫酚盐(V)的水溶液反应得到中间体7a-甲氧基-7 0- (二氟甲基巯基)乙酰胺基-3- (I’-羟乙基-四氮唑巯基甲基)氧头孢烯； 上述反应的合成路线如下 其中，M为WK钾离子。3.根据权利要求2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三丁基胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、4- 二甲氨基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三亚乙基二胺中的任一种或多种的组合，氯代反应中有机碱的用量相对于化合物(II )为2. (T5. 5摩尔当量，酰化反应中有机碱的用量相对于化合物(II)为I. 2 2. 4摩尔当量，甲醇的用量相对于化合物(II)为2(T350摩尔当量；二氟甲基巯基乙酰氯的用量相对于化合物(II)为0. 9^2. 2摩尔当量；季铵盐相转移催化剂用量相对于化合物(II)为0.05、. 30摩尔当量；化合物(V)的用量相对于化合物(II)为0. 9^1. 6摩尔当量； 所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种的组合，其水溶液质量分数为3-18%，用量相对于化合物(II)为8-35摩尔当量。4.根据权利要求3所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，氯代反应中有机碱的用量相对于化合物(II)为2. 5^4. 0摩尔当量；甲醇的用量相对于化合物(II)为 5(T100摩尔当量；所述的碱为碳酸钠或碳酸氢钠；二氟甲基巯基乙酰氯的用量相对于化合物(II)为I. n. 7摩尔当量；季铵盐相转移催化剂用量相对于化合物(II)为0. 08、. 22摩尔当量；碱的水溶液质量分数为6-15%。5.根据权利要求I或2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的R表示叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5- 二甲氧基-4-羟基苄基、2，4，6-三甲基苄基、胡椒基、二甲苯基甲基。6.根据权利要求I或2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的季铵盐相转移催化剂为四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基氯化铵或苄基三丁基溴化铵。7.根据权利要求I或2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在所述的氯代反应中，所用的有机溶剂为不影响反应且与水不互溶的卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、低级羧酸的低级烷基酯类溶剂中的任一种或多种的组合。8.根据权利要求7所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，I, I-三氯乙烷或四氯化碳，所述的醚类溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚或丁醚，所述的芳香烃类溶剂为苯、甲苯或二甲苯，所述低级羧酸的低级烷基酯类溶剂为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯。9.根据权利要求I或2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，氯代反应时的温度是-45 20°C，醇解反应时的温度是-45 30°C，水解反应时的温度是_15 30°C，酰化反应时的温度是-30 30°C，取代反应时的温度是5 50°C。10.根据权利要求9所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，氯代反应时的温度是-15 10°C，醇解反应时的温度是-10 20°C，水解反应时的温度是10 25°C，酰化反应时的温度是-15 20°C，取代反应时的温度是30 40°C。全文摘要本专利技术公开了一种氟氧头孢中间体的一锅合成法。现有方法中，大多存在反应步骤多且后处理复杂、产物中有金属残留的问题。本专利技术以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯为起始原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体。本专利技术反应条件温和，产品的总产率与纯度高，侧链上基团均无须保护，减少了反应步数，避免了脱保护反应中金属杂质的引入。文档编号C07D505/06GK102952149SQ201210447330公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月9日 优先权日2012年11月9日专利技术者胡瑞君, 刘陆平, 张玉红, 宋聪, 钱洪胜 申请人:浙江新和成股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在氮气保护下，以7α?甲氧基?7β?酰胺基?3?氯甲基?氧头孢烯（Ⅱ）为原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体7α?甲氧基?7β?（二氟甲基巯基）乙酰胺基?3?（1’?羟乙基?四氮唑巯基甲基）氧头孢烯（I），所述通式（Ⅱ）、（I）的结构式如下：式中R为羧基保护基，表示叔丁基、在苯环上有取代基的苄基或在苯环上有取代基的二苯甲基；R1为酰基残基，表示苯基或苯甲基。FDA00002378538100011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡瑞君，刘陆平，张玉红，宋聪，钱洪胜，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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