一种呋布西林钠中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种呋布西林钠中间体的制备方法，该呋布西林钠中间体为α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠。先以糠醛为起始原料，经肟化、重排和缩合制得α-异氰酸呋喃甲酰酯，再由α-异氰酸呋喃甲酰酯与D-苯甘氨酸反应制得α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸，经碱化得到α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种呋布西林钠中间体的制备方法，可以用于进一步合成呋布西林钠。
技术介绍
呋布西林(furbenicillin，呋苄青霉素)的化学名是：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(2R)-(-)-2-(2-呋喃甲酰基氨基甲酰基)氨基-2-(苯基)乙酰基]氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。呋布西林钠的分子式：C22H21N4NaO7S，分子量：508.48，结构式为：。该化合物是一种半合成青霉素，与大肠杆菌、绿脓杆菌必需的PBP呈多位点结合，且结合作用较强，对大肠杆菌PBP2和PBP3有高度亲和力；对大肠杆菌PBP1α和PBP1b也有较强的亲和力；对绿脓杆菌PBP1、PBP2、PBP3的亲和力优于哌拉西林，对PBP2、PBP3的亲和力明显强于头孢哌酮，它对绿脓杆菌具有很高活性，外膜穿透力强，是最具有应用价值的抗绿脓杆菌的酰脲类抗生素。它与β2内酰胺酶抑制剂相匹配还具有良好的药物动力学性能。临床上主要用于创面感染、败血症、呼吸道、泌尿道感染等疾病，用途广泛。CN101891754A公开了一种呋布西林钠的合成方法：(1)在有机溶剂中使6-APA与BSA反应；(2)在有机溶剂中加入前体酸钠（α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠）和N-甲基吗啉，然后加入氯甲酸烷基酯并搅拌；(3)将步骤(1)的反应液流加入步骤(2)的反应液中；(4)过滤步骤(3)的合并反应液，保留滤液，向滤液中滴加三乙胺；(5)向反应液中加入钠盐，生成呋布西林钠；(6)提取所产生的呋布西林钠。上述合成方法回避了传统方法中α-呋喃甲酰异氰酸酯稳定性低、易水解的问题，与通过传统技术制得的相比较，其产品质量明显提高，特别是产品纯度可以达到96％以上。从以上合成路线可以看出，前体酸钠(α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠)是呋布西林钠合成中的重要中间体，对呋布西林钠的产率和生产成本控制起着至关重要的作用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种作为呋布西林钠中间体的α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠的合成方法，其合成路线为：（1）糠醛与盐酸羟胺反应得到化合物5；（2）化合物5在对甲苯磺酰氯催化下，经Beckmann重排反应得到化合物4；（3）化合物4与草酰氯反应得到化合物3；（4）化合物3与D-苯甘氨酸反应得到化合物2；（5）化合物2与甲酸钠反应得到α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠。本专利技术的方法操作简便、成本低廉，非常适合工业生产。具体实施方式以下结合具体的实施例详细地描述本专利技术的技术方案，但是下述实施例仅仅用于说明本专利技术的原理以及提供关于本专利技术的可行性的证明，而不是构成对本专利技术的范围的限制。实施例1α-呋喃甲肟（化合物5）的合成将糠醛（96g，1mol）与盐酸羟胺（76.5g，1.1mol）溶于1000mL四氢呋喃中，室温搅拌下反应5h后，加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH至5~6，将反应液倒入500mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，每次200mL，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得白色固体105.5g，收率95%，m.p.78~80℃。实施例2α-呋喃甲酰胺（化合物4）的合成将α-呋喃甲肟（105.5g，0.95mol）溶于1000mL乙腈中，加5ml对甲苯磺酰氯作为催化剂，60℃反应3h，将反应液倒入500mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，每次200mL，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得白色固体89.6g，收率85%，m.p.136~137℃。实施例3α-异氰酸呋喃甲酰酯（化合物3）的合成将α-呋喃甲酰胺（89.6g，0.8mol）溶于1000mL二氯甲烷中，加入草酰氯（114g，0.9mol），回流反应4h，反应结束后直接减压蒸馏，得到α-异氰酸呋喃甲酰酯98.6g，收率90%。实施例4α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸（化合物2）的合成将D-苯甘氨酸（120.8g，0.8mol)溶于1000mL丙酮中，搅拌下，于1h内滴加新蒸馏的α-呋喃甲酰异氰酸酯（98.6g，0.72mol)，加毕后继续回流反应3h，生成白色沉淀，过滤，滤饼经丙酮洗涤后在80℃下烘干，得到187.4g白色固体，收率95%，m.p.205～207℃。实施例5α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠（化合物1）的合成将α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸（187.4g，0.68mol）溶于1000mL异丙醇中，搅拌下缓慢加入等摩尔的甲酸钠溶液，加热回流反应2h。冷却至20℃，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，抽滤，80℃干燥得到白色固体198g，收率98%，含量为97%，[α]25D在-32°以下。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种呋布西林钠中间体的制备方法，该呋布西林钠中间体为α‑[[[(2‑呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠，其包括以下步骤：（1）化合物3与D‑苯甘氨酸反应得到化合物2；（2）化合物2与甲酸钠反应得到α‑[[[(2‑呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠；反应流程为：。

【技术特征摘要】
1.一种呋布西林钠中间体的制备方法，该呋布西林钠中间体为α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠，其包括以下步骤：
（1）化合物3与D-苯甘氨酸反应得到化合物2；
（2）化合物2与甲酸钠反应得到α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸钠；
反应流程为：
。
2.如权利要求1所述的呋布西...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆建忠，范胜亚，邱志婴，
申请(专利权)人：苏州二叶制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32