本发明专利技术涉及吡啶酮衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物 本专利技术涉及吡啶酮衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗中 的用途。 本专利技术涉及吡啶酮衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性障碍中的用途，由此涉及 toll样受体（TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞 外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以经由在某 些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体 的识别活化了细胞因予的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为 的调节。 估计到大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在 人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(简单命名为TLRl至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物 物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有 哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLRlO的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该 基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及 TLR13,它们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其 他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方飩（Takifugu pufferfish)中发现）所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法 复杂化。 对于toll样受体的详细综述参见以下杂志论文。霍夫曼，J. A(Hoffmann，J. A)《自 然》（Nature)426,第 33-38 页，2003 ;阿基拉，S(Akira，S·)，竹田，K(Takeda，K.)和贝少， T (Kaisho，T.)《免疫学年鉴》（Annual Rev. Immunology)，21，第 335-376 页，2003;尤勒维 奇，R. J. (Ulevitch，R. J.)《自然综述：免疫学》(Nature Reviews :Immunology)4,第512-520 页，2004。 指示对Toll样受体有活性的化合物先前已经得以描述，例如WO 2006117670中的 嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的 嘧啶。 然而，对于新颖Toll样受体调节物存在一种强烈的需要，这些调节物与现有技术 的化合物相比具有优选的选择性以及改进的安全性特性（profile)。 根据本专利技术提供了一种具有化学式（I)的化合物 或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中 R1是可任选地被一个或多个取代基取代的C16烷基，这些取代基独立地选自芳基、 卤素、羟基、氨基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、酰基磺酰胺、C 1 3烷基、C 3 6环烷基、砜、亚砜、磺酰 胺、杂环或腈； R2、R3、&和R 5独立地选自氢、卤素 、C i 3烷基、C i 3烷氧基、C 3 6环烷基、芳基、-CF 3 或杂环； 或其中 将私与R 3稠合以形成一种环状结构， 将私与R 4稠合以形成一种环状结构或者 将R4与R 5稠合以形成一种环状结构。 在第一实施例中，本专利技术提供了具有化学式（I)的化合物，其中R1是正丁基并且 其中R2、R3、RjPR5是氢。 在一个另外的实施例中，本专利技术涉及具有化学式（I)的化合物，其中&是正丁基 并且其中将私与R 3稠合以形成一种环状结构，将R3与R4稠合以形成一种环状结构或者将 心与R 5稠合以形成一种环状结构。 具有化学式（I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物具有作为 药物的活性，特别是作为Toll样受体TLR7和/或TLR8调节物的活性，尤其是TLR7调节物 的活性。 在一个另外的方面，本专利技术提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有化学 式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药学上可接 受的赋形剂、稀释剂或载体。 此外，根据本专利技术的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂 化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、 溶剂化物或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。 本专利技术的另一个方面是：具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、 溶剂化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的 盐、溶剂化物或多晶型物的所述药物组合物可以相应地用于治疗涉及TLR7和/或TLR8的 调节的任何障碍。 术语"烷基"是指包含指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。 术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。 术语"环烷基"是指包含指定数目碳原子的碳环。 术语"烷氧基"是指单独键合到氧的烷基（碳和氢链），例如像甲氧基基团或乙氧 基基团〇 术语"芳基"意指可任选地包括一个或两个选自N、0和S(特别是选自N和0)的 杂原子的芳香族环结构。所述芳香族环结构可以具有5、6或7个环原子。特别地，所述芳 香族环结构可以具有5或6个环原子。 术语"杂环"是指饱和的或部分饱和的分子，并且包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷或其 他环醚。包含氮的杂环包括例如氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、以及类似物。其他 的杂环包括例如硫代吗啉、间二氧杂环戊烷基以及环砜。 术语"环状结构"意指5-7元，优选的是6-元的饱和或部分饱和的单环部分，可任 选地包括选自氮、氧或硫的一种或多种的杂原子。 具有化学式（I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的 酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。 本专利技术的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语"溶剂化物"在此 使用以描述包括本专利技术的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子（例如，乙醇） 的分子络合物。 术语"多晶型物"是指本专利技术的化合物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。 可以将本专利技术的化合物以晶态的或非晶态的产物给予。可以通过如沉淀、结晶、冷 冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得例如呈固体塞、粉剂或膜的这些化合物。它们可以 单独给予或与一种或多种本专利技术的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给 予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相缔合的一种配制品给予。术 语"赋形剂"在此用以描述除本专利技术的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择 大体上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。 本专利技术的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。作为 适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。为了制备本专利技术的药物组 合物，将作为活性成分的一种有效量的具体化合物（任选地呈加成盐形式）与一种药学上 可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的制剂的形式可以采用 多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位 剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液 体制剂（例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液）的情况下，诸如像，水、乙二本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1是可任选地被一个或多个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基独立地选自芳基、卤素、羟基、氨基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、酰基磺酰胺、C1‑3烷基、C3‑6环烷基、砜、亚砜、磺酰胺、杂环或腈；R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基、芳基、‑CF3或杂环；或其中将R2与R3稠合以形成一种环状结构，将R3与R4稠合以形成一种环状结构或者将R4与R5稠合以形成一种环状结构。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DC麦高恩，PJMB拉博伊斯森，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。