环己基(烷基)-丙醇胺及其制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ａ是式（ａ）或式（ｂ）基团，以及式（Ⅰ）化合物的盐或溶剂化物，含有它们的药物组合物，一种制备它们的方法和在所述方法中使用的中间体。式（Ⅰ）化合物可以用于治疗肠胃病如肠炎，如过敏性结肠综合症（ＩＢＤ），作为肠运动机能调节剂，作为分解脂肪调节剂，抗肥胖症剂，抗糖尿病剂，精神病剂，抗青光眼剂，愈合剂，抗抑郁剂，作为子宫收缩抑制剂，作为预防或延迟早产的子宫收缩抑制剂，用于治疗和／或预防痛经。此外，式（Ⅰ）化合物可以用于治疗某些中枢神经系统的疾病，如抑郁症，以及某些系统失调的疾病如小便失禁。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为01819888.0申请的分案申请，申请号为01819888.0申请的申请日为2001年11月30日，申请人是赛诺菲-安万特。本专利技术涉及新的环己基(烷基)-丙醇胺，含有它们的药物组合物，它们的制备方法以及在此方法中的合成中间体。WO99/65895描述了苯氧基丙醇胺，其中胺带一个取代的哌啶基，这些化合物显示出对β-3肾上腺素能受体的激动剂(agoniste)活性。β-3肾上腺素能受体构成许多研究工作的主题，这些研究工作的目的是合成对这个受体的激动剂化合物，这些化合物在人体中起到抗肥胖症和抗糖尿病的作用，正如在Weyer，C等人，《DiabetesMetab.》，1999，25(1)11-21中所描述的。现已发现在胺上带有环己(烷基)基团的某些丙醇胺具有很强的对于β-3肾上腺素能受体的激动剂活性。因此，本专利技术其中一个方面涉及下式(I)的环己基(烷基)-丙醇胺 其中，A是式(a)或式(b)的基团 式中R代表氢原子或卤素原子，-S(O)z(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2苯基，所述的苯基可被卤素原子取代，被(C1-C4)烷基取代，或被(C1-C4)烷氧基取代；R1代表氢原子或(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基或-CO-苯基，所述的苯基可以被卤素原子或(C1-C4)烷氧基取代；R2代表氢原子、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2苯基(C1-C4)烷基、-SO2苯基；X补足一个5到8个原子的环，所述的环是饱和的或不饱和的，可以被一个或两个(C1-C4)烷基取代，并带有一个或两个羰基；n，m和z独立地是0，1或2；R3代表氢原子或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基，-COO(C1-C4)烷基、-CO-(C1-C4)烷基，-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHSO2苯基-(C1-C4)烷基，-NO2，-CN，-CONR4R5，-COOH，4，5-二氢-1，3-唑-2-基或4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基；R4和R5独立地代表氢原子，苯基，(C1-C4)烷基或苯基-(C1-C4)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子一起可以形成总共5到7个原子的环；以及它们的盐或溶剂化物。在本说明书中，术语“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”分别表示一价饱和的直链或支链C1-C4或C1-C6烃基。在本说明书中，术语“卤素”是指选自于氯，溴，碘和氟的原子。优选的化合物是n和m都为零的化合物。其它优选的化合物是其中R1为氢原子的化合物。其它优选的化合物是其中R选自-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2-苯基的化合物。其它优选的化合物是其中R3选自-COO(C1-C4)烷基或-CO-(C1-C4)烷基或CONR4R5的化合物。其它优选的化合物是其中R3在苯的4位的化合物。其它优选的化合物是z为2的化合物。其它优选的化合物是其中X为亚甲基，亚乙基或亚丙基的化合物。其它优选的化合物是其中X为羰基，-CO-CO-基、-CO-C((C1-C4)烷基)2-CO-基，被(C1-C4)烷基或-COCH2-基单取代或二取代的亚甲基的化合物。优选的-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基和-SO2苯基-(C1-C4)烷基分别是苄基磺酰基-氨基和苄磺酰基。当R4和R5与连接它们的氮原子形成总共5到7个原子的环时，优选的环是哌啶和吡咯烷。本专利技术的式(I)化合物的盐包括药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，柠檬酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐等，能够从式(I)化合物中适当分离或结晶的加成盐，如苦味酸盐，草酸盐，或具有光学活性的酸，如樟脑磺酸和扁桃酸或取代的扁桃酸的加成盐。当式(I)化合物具有游离羧基时，这些盐也包括无机碱的盐，优选地，碱金属，如钠或钾的盐，或有机碱的盐。光学纯的立体异构体，以及由于非对称碳，以任意比例混合的式(I)化合物异构体混合物构成本专利技术的部分。优选的式(I)化合物是带OH基团的丙醇胺的碳构型为(S)的化合物。式(I)化合物可以根据取代基在环己基环的1和4位(用星号标记)的相对位置，以“顺式”或“反式”几何异构体形式存在。这些纯异构体及其任意比例的混合物构成本专利技术部分。上述任意比例的光学和几何立体异构体混合物同样是本专利技术的部分。式(I)化合物可以如下制备用下式(III)的胺处理式(II)的化合物，再任选地将如此得到的式(I)化合物转化成其中一种盐或溶剂化物 其中，A如前面所指出的， 式中n，m和R3如上面所定义。更特别地，式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应在有机溶剂中进行，溶剂例如低级醇，如甲醇，乙醇，异丙醇和叔丁醇；二甲基亚砜；线性醚或环状醚；胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或这些溶剂的混合物；同时优选地使用至少等分子的量的反应物。反应温度是室温至所选溶剂回流温度。当R1为氢时，为了提高反应产率，优选的是用保护基团对官能团进行保护。作为保护基团，根据熟知的技术，可以使用保护酚基团时通常使用的保护基团，例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)，三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基(SEM)，任选被取代的苯甲基，或苯甲酰基。其它任选存在的官能团(比如氨基)也可以根据熟知的常规技术使用适当的保护基团进行保护。式(II)化合物是文献中已知的化合物，或者它们可以采用与上述方法类似的方法制备得到。式(III)化合物可以按照下面简附图说明图1，由所得到的式(IX)中间体制备。 简图1的通式中，m如上面所定义，Hal代表卤素，优选为溴，R3’是4，5-二氢-1，3-唑-2-基、4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。这涉及本领域技术人员熟知的反应；缩合步骤以与Meyers等人在《J.Org.Chem.》，1974，392787中所描述的类似方式进行。例如根据A.M.Gonzales-Cameno等人在《Tetrahedron》，1994，5010971中所述的方法，用衍生物(VII)，或如在《Org.Prep.Proced.Int.》，1995，27122中所述的使用POCl3进行，然后通过常规的还原反应用饱和衍生物(VIII)，这样转化中间产物醇(VI)。以与C.Szantay等人在《Tetrahedron》，1996，52(33)11053中所述反应类似的方式可以水解乙缩醛(acétal)基。通过还原相应的肟，将环己烷的羰基转化为氨基，或者当n是1或2时，根据熟知的反应，通过与邻-硝基甲烷氰化物反应，或通过与所希望的膦酸酯的Wittig反应，将环己烷的羰基转化为氨基烷基，式(IX)中间产物可以用于制备式(III)化合物。当R’3是4，5-二氢-1，3-唑-2-基或4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基时，R3为-COOH的式(III)化合物很容易通过水解得到。根据本领域技术人员熟知的反应，在使用例如像BOC基和/或苯甲基保护NH2基后，通过转化本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）的化合物以及它们的盐或溶剂化物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，Ａ是式（ａ）或式（ｂ）的基团　　　　＊＊＊　　　　式中：　　　　Ｒ代表氢原子或卤素原子，－Ｓ（Ｏ）↓［ｚ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＮＨＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＮＨＳＯ↓［２］－苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或－ＮＨＳＯ↓［２］苯基，所述的苯基可被卤素原子取代，被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基取代，或被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烃氧基取代；　　　　Ｒ↓［１］代表氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或－ＣＯ－苯基，所述的苯基可以被卤素原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烃氧基取代；　　　　Ｒ↓［２］代表氢原子、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＳＯ↓［２］苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、或－ＳＯ↓［２］苯基；　　　　Ｘ补足一个５到８个原子的环，所述的环是饱和的或不饱和的，可以被一个或两个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基取代，并带有一个或两个羰基；　　　　ｎ，ｍ和ｚ独立地是０，１或２；　　　　Ｒ↓［３］代表氢原子或卤素原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烃氧基，－ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＮＨＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＮＨＳＯ↓［２］－苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，－ＣＯＯＨ，４，５－二氢－１，３－噁唑－２－基或４，４－二甲基－４，５－二氢－１，３－噁唑－２－基；　　　　Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地代表氢原子，苯基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基或苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；　　　　或　　　　Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与连接它们的氮原子一起可以形成总共５到７个原子的环。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PR博维，R切基，G库尔特曼彻，A奥利瓦，N维维尔尼，T克罗茨，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]