用于治疗脑癌的化合物制造技术

本发明专利技术提供用于治疗脑癌的式I的化合物或其药用盐和在需要其的患者中治疗所述脑癌的方法，所述脑癌选自MGMT阳性星形胶质细胞脑肿瘤、转移性脑癌和原发性CNS淋巴瘤，所述方法包括向所述患者施用所述式I的化合物或其药用盐。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗脑癌的化合物本申请是申请日为2015年3月26日、专利技术名称为“用于治疗脑癌的化合物”的中国专利申请No.201580029183.2的分案申请。专利
本专利技术涉及对脑癌的新治疗方法，所述脑癌在过去对于治疗特别有抗性，即星形胶质细胞脑肿瘤，脑癌(转移性癌症)和原发性CNS淋巴瘤。专利技术背景癌症是最具有生命威胁的疾病之一。癌症是其中身体一部分中的细胞经历失控生长的病症。根据来自美国癌症协会的最新数据，估计在2014年美国有167万新增癌症病例。癌症是美国第二大死因(仅次于心脏病)并且估计在2014年夺去超过585,000条生命。实际上，预计生活在美国的所有男性中的50％和所有女性中的33％在他们的有生之年都将发展某种类型的癌症。因此，癌症构成重大的公共健康负担并且在美国导致了显著成本。这些数字在其他地方在全球大多数国家中反映，尽管癌症的类型和发展癌症的群体的相对比例取决于许多不同因素(如包括遗传和饮食)而变化。世界卫生组织(WHO)将原发性脑肿瘤分成四类。WHOI和II级是低级胶质瘤，而间变性星形细胞瘤和间变性少突神经胶质瘤(WHOIII级)以及胶质母细胞瘤(GBMs)(WHOIV级)总称为恶性胶质瘤。大多数原发性和继发性脑肿瘤的预后是极坏的，因为缺乏有效的治疗剂。它们是儿童中由于实体瘤导致的死亡的首因并且是年龄在15-34岁的青少年和成人中癌症导致的死亡的第三大原因(Jemal等,CACancerJClin592009225-249)。在恶性胶质瘤中，GBM是最常见的和致命的肿瘤，代表所有胶质瘤的约50％。GBM的预后令人沮丧，突出了对新治疗策略的需要。外科手术接着是烷基化剂替莫唑胺(TMZ)和放疗的组合疗法是对于患有GBM的患者的标准治疗。TMZ的主要作用机制是通过DNA碱基的异常甲基化引发的，特别是DNA中的O6-甲基鸟嘌呤(Verbeek等,BrMedBul,85,2008,17-33)。然而，许多患者对TMZ具有抗性或者仅显示弱反应。这已经显示是由O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)介导的错配修复(MMR)赋予的(参见Weller等,NatRevNeurol,6,2010,39-51)。具有该修复系统的患者具有‘MGMT阳性GBM’。mTOR/DNAPKC途径的激活也被认为发挥作用。迄今还未开发出针对MGMT阳性GBM具有活性的化疗剂。MGMT的活性在其他星形胶质细胞的脑肿瘤(即弥漫性星形细胞瘤(WHOII级)和间变性星形细胞瘤(WHOIII级))中也是重要的。这些至GBM的进展主要通过MGMT的甲基化来介导。因此可以看出，针对MGMT阳性星形细胞瘤具有活性的治疗剂在防止这些弥漫性和间变性星形细胞瘤进展为GBM方面将是理想的。因此，关键的是急切开发一种具有优异抗肿瘤活性的新治疗剂，其不仅针对MGMT阴性GBM还针对MGMT阳性GBM(以及其他星形胶质细胞的脑肿瘤)，显示优异的CNS穿透并且具有可耐受的毒性性质。转移性脑肿瘤作为癌症起始于身体别处并扩散至脑。乳腺癌、肺癌、黑素瘤、结肠癌和肾癌通常转移。经常地，在原发性肿瘤之前发现转移性脑肿瘤。转移性脑肿瘤是成人中所有脑肿瘤中最常见的。估计每年可能存在高达170,000例新病例。尽管比GBM稍微好点，但是转移性脑癌的预后通常是差的。再次，采用外科手术、治疗和化疗的组合，这些选项之中的确切组合取决于转移癌的本性和发展阶段(以及患者的健康)。外科手术(当可能时)和放疗是应用的标准治疗。有时候使用化疗。不幸的是，迄今还未有很大成功。这部分是由于需要化疗剂显示优异的CNS穿透(当然，还有优异的抗肿瘤活性和可耐受的毒性性质)。许多现有的化疗剂显示对血脑屏障的差的穿透。急切需要解决这些问题的新治疗剂。原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤源自淋巴细胞，但是应当认为是脑肿瘤，因为其位置仅在脑中并且治疗挑战类似于其他脑肿瘤的那些。具体地，药物递送被血脑屏障阻碍并且脑毒性限制当前治疗的使用。大多数原发性CNS淋巴瘤是弥漫性大B-细胞淋巴瘤(约90％)。尽管其相对稀少，但是其发病率和流行程度正在增加。当前，使用现有治疗方案的中值存活率为44个月。对于该病症还未建立特别有效的治疗方案。当前优选的化疗剂是甲氨蝶呤。然而，其对血脑屏障的穿透并不令人满意，并且不得不以极高的剂量施用。使用放疗的组合疗法可以改善结果，但是副作用可能是非常严重的。因此，需要一种改进的化疗剂，其具有更大的穿透血脑屏障的能力并且还显示针对原发性CNS淋巴瘤的优异的抗肿瘤活性。在WO-A-2010/085377中，公开了以下式I的化合物。它是首创一类(first-in-class)双功能烷基化-HDACi融合分子，其有效地抑制HDAC途径。生物学测定显示，式I的化合物有效地抑制1类和2类HDAC酶(例如HDAC1，IC50为9nM)，并且已经显示具有针对多发性骨髓瘤细胞系的优异的体外活性。此外，其通过显著下调FANCD2,BRCA1,BRCA2,和TS(胸苷酸合成酶)抑制DNA修复，可能涉及HDAC6和HDAC8抑制。在NCI-60细胞系中的细胞毒性测定已经显示其具有极强的抗癌活性，与苯达莫司汀(Bendamustine)的72μM相比，其IC50中值为2.2μM。WO-A-2013/113838包括了显示式I的化合物(在说明书中称为NL-101)针对许多细胞系的活性的数据，所述细胞系包括一些成胶质细胞瘤细胞系。然而，考虑的细胞系中的每一种都是MGMT阴性GBM肿瘤细胞系。专利技术概述在本专利技术的第一方面，提供用于治疗脑癌的式I的化合物或其药用盐：所述脑癌选自MGMT阳性星形胶质细胞脑肿瘤、转移性脑癌和原发性CNS淋巴瘤。在临床前体外和体内研究中，已经显示式I的化合物不仅针对MGMT阴性GBM肿瘤具有活性，而且对于MGMT阳性GBM肿瘤具有活性。由此，还可以预期其对于其他MGMT阳性星形胶质细胞肿瘤具有活性。已经发现，式I的化合物能够非常好地穿透血脑屏障，使得其不仅针对MGMT阳性星形胶质细胞肿瘤而且针对其他脑肿瘤的治疗应用理想。特别是，已经进一步发现其具有非常好的针对转移性脑癌以及原发性CNS淋巴瘤的活性。在本专利技术的第二方面，提供了式I的化合物或其药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗选自MGMT阳性星形胶质细胞脑肿瘤、转移性脑癌和原发性CNS淋巴瘤的脑癌。在本专利技术的第三方面，提供了一种在需要其的患者中治疗脑癌的方法，所述脑癌选自MGMT阳性星形胶质细胞脑肿瘤、转移性脑癌和原发性CNS淋巴瘤，所述方法包括将式I的化合物或其药用盐施用于所述患者。附图描述图1是在脑脊液和血液中EDO-S101浓度(μM)对时间的图表；图2是在施用替莫唑胺之后，12种测试的GBM细胞系的IC50的图表；图3是在施用替莫唑胺和伏林司他(vorinostat)之后，12种测试的GBM细胞系的IC50的图表；图4是在施用苯达莫司汀之后，12种测试的GBM细胞系的IC50的图表；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物或其药用盐在制备用于治疗脑癌的药物中的用途:/n

【技术特征摘要】
20140528 GB 1409471.81.式I的化合物或其药用盐在制备用于治疗脑癌的药物中的用途:



所述脑癌选自MGMT阳性星形胶质细胞脑肿瘤、转移性脑癌和原发性CNS淋巴瘤。


2.式I的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，



所述药物用于治疗MGMT阳性多形性成胶质细胞瘤。


3.根据权利要求1所述的式I的化合物或其药用盐的用途，其中所述MGMT阳性星形胶质细胞脑肿瘤选自弥漫性(WHOII级)星形细胞瘤和间变性(WHOIII级)星形细胞瘤。


4.根据权利要求1所述的式I的化合物或其药用盐的用途，其中所述转移性脑癌起始于选自乳腺癌、系统性淋巴瘤、肺癌、黑素瘤、肉瘤和胃肠癌的癌症。


5.根据权利要求1所述的式I的化合物或其药用盐的用途，其中所述转移性脑癌起始于乳腺癌。


6.根据权利要求1或权利要求2所述的式I的化合物或其药用盐的用途，其中所述式I的化合物的药用盐是盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·马尔林，克劳迪奥·法斯图西娅，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡;LU