NEDDylation阻断剂的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及式I

Medical use of neddylation blocker

【技术实现步骤摘要】
NEDDylation阻断剂的医药用途
本专利技术涉及NEDDylation阻断剂的医药用途，具体提供了式IA-II化合物或其药学上可接受的盐及其药用组合物在预防、延缓或治疗NEDDylation通路参与或介导的疾病中的医药用途，尤其是在抗肿瘤领域内的应用。
技术介绍
目前肿瘤已经超越心血管疾病，成为人类健康的最大杀手。据世界卫生组织(WHO)预测到2020年全球新增肿瘤病例将达到2000万人，死亡1200万人。然而现有的抗肿瘤药物依旧各种不足，比如细胞毒类药物大多存在选择性差、治疗窗口窄、易产生耐药情况等缺点，又比如蛋白酶抑制剂会迅速造成药物蛋白结合位点的突变，进而造成药物失效与耐药问题的出现，这些都使得肿瘤的治疗始终存在有效的控制手段和极高的复发率。因此，寻找特异性的肿瘤治疗靶点和新型肿瘤治疗药物一直是药物研发领域的重要研究方向。蛋白质是细胞生存和繁殖的重要原动力之一，蛋白质在细胞体内的合成、修饰、降解和代谢过程贯穿了细胞的整个生理功能，这个功能同样影响肿瘤的发生和发展，特别是蛋白质的降解过程。目前蛋白质的降解主要通过两种途径：溶酶体降解途径和泛素介导的蛋白酶体降解途径。在真核细胞中，泛素蛋白酶系统(UPS)在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程，又称泛素化修饰。泛素化在蛋白质的定位、代谢、功能、调节和降解中都起着十分重要的作用。同时，它也参与了细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移、基因表达、转录调节、信号传递、损伤修复、炎症免疫等几乎一切生命活动的调控。鉴于泛素化的重要功能，2004年，诺贝尔化学奖表彰了其发现者Ciechanover,Hershko和Rose在泛素介导的蛋白质降解的发现。泛素化修饰是涉及泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的级联反应，其具体过程如下：(1)泛素激活酶E1在ATP存在下激活泛素；(2)E1将激活的泛素分子转移到E2酶上，形成泛素-E2复合物；(3)在E3的作用下，将复合物转移到特定蛋白，对其进行泛素化修饰。与泛素化的过程类似，类泛素化也是通过一些列酶的级联反应通过共价修饰与底物相结合(E1-E2-E3)，包括Neddylation,SUMOylation等。特别是Neddylation,其通常不影响蛋白质的稳定性，但是作为一种蛋白活化信号不仅调控许多转录因子的活性。并且能够调控最大的亚蛋白调节底物家族cullinringligases(CRLs)泛素连接酶的活性(Cell,2008,134(6),995-1006)。Neddyaltion修饰发生过程首先由NEDD8开始，NEDD是一个由81个氨基酸编码的蛋白，与泛素有60％的一致性和80％的同源性，并在真核生物中不仅高度保守，而且具有众多生物学功能。与泛素化过程相似，NEDD8在ATP激活的NEDD8连接酶(E1，NAE)催化下，被转移至NEDD8(E2,UBE2M或UBE2F)，最后在连接酶E3的作用下与CRL蛋白家族连接。CRL是泛素连接酶中最大的蛋白质亚家族，它能通过调控众多蛋白的聚集和合成来调控细胞的生长和繁殖。目前的研究发现在肿瘤细胞中Neddyaltion修饰较正常细胞呈明显的高表达，相应地，CRL的调控速率也异常的高表达，并导致了与CRL相关抑瘤因子底物的下降和促癌促炎蛋白含量的上升(Nature,2009,458:732-736；Mol.Cell.Biochem,2007,306:163-169)。目前对Neddylation通路阻断剂上市药物还未出现。由汤森路透数据库可知，在临床阶段进展较快的是米伦纽姆公司的磺胺酯类临床药物MLN4924(WO2007092213A2；Nature,2009,458:732-736)，其多发性骨髓瘤治疗已进入临床二期阶段。WO2015199136报告的磺胺酯类TAS-4464做为非特异性的泛素化及类泛素通路阻断化合物，也已进入临床一期。这些都证明通过阻断Neddylation来抑制肿瘤的发生和发展，不仅极具实际应用价值，且由于其作用机制有别现有的治疗策略，也具备极高的科研价值。然而现阶段除了磺胺酯类的NAE抑制剂，其他报道的NEDDylation类泛素化修饰抑制剂较少，因此发现及开发新型Neddylation通路阻断剂对肿瘤的治疗依旧十分迫切。具有统计以来，人类运用于临床的药物超过6000多种，药物的更新替代导致老一代药物慢慢退出现有市场。随着科学技术的发展，这些已经被长期验证过安全性和优秀成药性的“老药”又开始“焕发青春”。近些年在老药中发现新机制、新靶点和新用途的案例越来越多，著名的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼最早被用于慢性粒细胞白血病，最新已经被FDA推荐运用于多种肿瘤治疗。同样地，将老药新用及老药的二次开发策略运用于新型Neddylation通路阻断剂的开发极具商业及应用价值。
技术实现思路
本专利技术利用体外NEDDylation和药物的相互作用模式，结合AlphaScreen高通量筛选技术，对含有1378种已上市，化学小分子药物的“老药库”进行实体筛选。基于上述模式，本专利技术初步筛选了58个命中化合物，并进行了体外酶活验证、细胞体内NEDDyaltion通路阻断实验，细胞活性筛选，最终获得了式IA-II具有阻断NEDD8-Cullin1作用通路的化合物。本专利技术旨在提供式IA-II所示化合物或其药学上可接受的盐及其药用组合物的医药用途，尤其是在预防、延缓或治疗NEDDylation通路参与或介导的疾病，尤其是在抗肿瘤领域内的应用。为实现上述目的，本专利技术提供具有式IA-II所示的化合物，或其药学上可接受的盐：以上化合物的合成方法可以从已发表的相关文献和专利中获取。本专利技术的进一步目的在于提供式IA-II所示的化合物，或其药学上可接受的盐在抗肿瘤领域内的应用。其中所述的肿瘤为肺癌、肝癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胆囊癌、喉癌、脑瘤、鳞癌、血管瘤、前列腺癌、肠癌、肾癌、骨癌、舌癌、淋巴癌、胰腺癌、膀胱癌、黑素瘤、白血病、皮肤癌、脂肪瘤、宫颈癌、甲状腺癌、胸腺癌。本专利技术生物活性测试结果表明，所提供化合物IA-II具有阻断NEDDylation通路的作用，同时代表化合物IA对肿瘤细胞株的生长具有一定的抑制作用。因此本专利技术化合物可以用于抗肿瘤药物的开发。在本专利技术中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I

【技术特征摘要】
1.式IA-II所示化合物或其药学上可接受的盐及其药用组合物在制备预防、延缓或治疗NEDDylation通路参与或介导的疾病的药物中的用途。





2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述药物组合物含有式IA-II所示的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征是，与NEDDylation通路参与或介导的疾病是肿瘤或NEDDylation通路异常高表达的病症。


4.根据权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾立军，李剑，倪帅帅，陈鑫，张军千，
申请(专利权)人：上海中医药大学附属龙华医院，华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31