包含1，2-萘醌衍生物化合物的实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及以1，2‑萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分包含其中的实体癌、诸如急性白血病或慢性白血病的血液癌的预防或治疗用药物组合物，所述1，2‑萘醌衍生物化合物杀死各种实体癌、急性白血病及慢性白血病的癌细胞的效果优异，可以有用于癌，尤其是实体癌、急性白血病或慢性白血病的预防或治疗用药物组合物。

Pharmaceutical composition for prevention or treatment of solid or blood cancer containing 1,2-naphthoquinone derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含1，2-萘醌衍生物化合物的实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物
相关(多个)申请之间的相互引用本申请主张基于2018年4月9日的韩国专利申请第10-2018-0040913号、第10-2018-0040884号及第10-2018-0040895号的优先权利益，该韩国专利申请的文献中公开的所有内容作为本说明书的一部分包含在其中。本专利技术涉及一种包含1，2-萘醌衍生物化合物的诸如急性白血病、慢性白血病的血液癌及实体癌的癌的预防或治疗用药物组合物。
技术介绍
构成身体最小单位的细胞(cell)在正常条件下，通过细胞自身的调节功能分裂及生长，并在其寿命结束或损伤时自行死亡，以维持整体数量的平衡。但是，如果由于各种原因导致细胞自身的调节功能出现问题，则需正常死亡的异常细胞通常会过度增殖，在某些情况下，它们会侵入周围的组织及脏器，形成肿块(团)并破坏现有结构或使其变形，可以将这样的状态定义为癌症(cancer)。癌症是人类要解决的不治之症之一，为了治疗癌症，全球都在投入巨额资本，医疗技术也在日新月异地发展，即便如此，因癌症导致的死亡正在持续增加。根据统计局公布的数据，截至2012年，韩国约有22万人新增癌症患者，与2002年发生的新癌症患者人数相比，这样的数据约增加了的两倍，可知癌症患者的数量每年都在迅速增加。然而，在22万人的癌症患者中有7万人死于癌症，迫切需要开发用于治疗癌症的治疗剂。当前，癌症患者的治疗方法依赖于外科手术、放射疗法和化学疗法(给药具有40多种高细胞毒性的抗癌物质)，但是这些治疗法中的大多数限于早期癌症患者或特定癌症，因癌症导致的死亡仍在上升。一方面，白血病根据细胞的分化程度即恶化速度分为急性和慢性，根据细胞的起源分为髓细胞性和淋巴细胞性，分为急性髓细胞性白血病(acutemyeloidleukemia)、急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia)、慢性髓细胞性白血病(chronicmyeloidleukemia)、慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocyticleukemia)。急性白血病(acuteleukemia)是过度产生异常的白细胞前体细胞或血小板前体细胞的疾病，当骨髓细胞增殖时，称为急性髓细胞性白血病(AML，acutemyeloidleukemia)，当淋巴细胞增殖时，称为急性淋巴细胞白血病(ALL，acutelymphocyticleukemia)。由于异常白细胞增加并占据造血的地方，因此无法形成正常的白细胞、红细胞、血小板等，且容易发生感染症或出血等，如果不加以治疗，会在数月内死亡。由于最近的化学疗法的发展已显着提高了婴儿的急性白血病的存活率，但是成人的存活率仍然很低。急性髓细胞性白血病是由非淋巴细胞或在骨髓产生的髓细胞性白细胞的干细胞产生的恶性肿瘤，是造血干细胞中产生基因突变导致骨髓前体细胞在各个阶段停止分化，从而未成熟的成髓细胞增殖为单细胞系(monoclonal)的造血肿瘤。表现出贫血、发烧、感染性增加、出血倾向等的骨髓功能障碍症状，还会出现脾脏肿大、淋巴结肿大等肿瘤细胞的器官浸润症状。急性淋巴细胞白血病是一种血液癌症，发生在血液及骨髓中的淋巴细胞谱系细胞中，已知是由参与淋巴细胞谱系细胞的增殖、分化、成熟及破坏过程的各种基因的变异引起发病。电子突变的原因目前尚不清楚，但推定与其他癌症一样，与遗传因素、病毒、多种致癌物质和电离辐射等有关。在急性淋巴细胞白血病中观察到的症状与其他白血病相似，因正常的血细胞形成的过程受到异常白血病细胞的干扰，或者异常白血病细胞会侵入淋巴结、脾脏、肝脏、大脑和脊髓等器官，并引发症状。一方面，慢性髓细胞性白血病是因费城染色体(philadelphiachromosome)发病的，是具有费城染色体的造血干细胞的克隆异常的扩增导致骨髓中异常细胞过度增殖引起的疾病，所述费城染色体是由人类第9个染色体和第22个染色体的一定部分被切断后，两个片段互换位置发生移动的现象即转换(transition)产生的。占全部白血病的约25％，由于经常发生在30至50岁及老年群体中，所以被称为成人白血病，但有可能发生在所有年龄段，儿童和青少年中也会发生。费城染色体是由染色体转换引起第9个染色体的ABL基因和第22个染色体的BCR基因融合，通过BCR-ABL融合基因产生具有异常的酪氨酸激酶(tyrosinekinase)的活性的BCR-ABL融合蛋白质。异常的酪氨酸激酶的活性化导致恶性细胞异常的扩增，从而导致血液癌。格列卫(imatinib)是竞争性结合到BCR-ABL融合蛋白质中的三磷酸腺苷结合位点(ATP(adenosinetriphosphate)-bindingsite)并抑制蛋白质的酶活性的药剂。然而，在部分患者中，因BCR-ABL基因突变导致对格列卫产生了耐药性且病情恶化。随着出现具有格列卫阈值和耐药性的患者群体，第二代(nilotinib：尼洛替尼)和第三代(dasatinib：达沙替尼)酪氨酸激酶抑制剂的开发正在进行中，但这些药物仍无法形成完整的治疗，并且急性期患者的治疗成功率增加30％左右。因此，需持续研究用于治疗慢性髓细胞性白血病的研究。慢性淋巴细胞性白血病是作为一种白细胞的淋巴细胞生长成肿瘤，并在骨髓中过度增殖，从而阻止了正常的血细胞生产的疾病。正常白细胞减少会增加发生感染的风险且红细胞减少，因此导致贫血，并减少起到止血作用的血小板，因此止血时间延长。慢性淋巴细胞性白血病在韩国非常罕见，但在美国最常见，大多出现在大致50岁以上的男性中。慢性淋巴细胞性白血病的发病因尚未查明，不仅与环境、职业无关，而且与病毒或放射线照射无关联性。然而，如果是患有慢性淋巴细胞性白血病的直系亲属，与普通人相比，发生慢性淋巴细胞性白血病或其他淋巴增殖疾病的可能性增加三倍以上，有家族病史的情况比没有家族病史的情况发病年龄约早10年。治疗白血病的标准方法包括：化学疗法、造血干细胞移植、放射疗法等，就化学疗法而言，通常包括并用两种或更多种抗癌剂的方法。理想的化学疗法应该是抗白血病药剂不抑制正常的造血并且不引起其他有害的副作用应，仅对白血病细胞有选择作用。但是，大部分抗白血病药剂可以以某种程度接近理想状态下杀死白血病细胞，但是它们不仅抑制正常的造血还引起其他有害的副作用，因此限制了白血病的治疗。另外，在具有耐药性的白血病细胞中抗肿瘤效果较弱，且有可能引起副作用，因此也有无法实施充分的化学疗法的情形。造血干细胞移植(HSCT，hematopoieticstemcelltransplantation)是指，跨越过去使用骨髓的骨髓移植(BMT，bonemarrowtransplantation)的领域，目前使用外周血(PB，peripheralblood)和脐带血(CB，cordblood)中存在的所有形式的造血干细胞为移植源的移植。造血干细胞移植作为通过抗癌化学疗法及放射疗法从血液肿瘤患者去除癌细胞和患者自身造血干细胞后，移植新的造血干细胞的治疗方法，摆脱了早期局限于骨髓移植本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物，所述组合物以下述化学式1表示的1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，其中，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180409 KR 10-2018-0040884;20180409 KR 10-2018-001.一种实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物，所述组合物以下述化学式1表示的1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，其中，
[化学式1]



所述化学式1中，
R1及R2各自独立为氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C2-C10杂芳基、-NO2、-NR′1R′2、-NR′1(CO(O)R′2)、-NR′1(C(O)NR′1R′2)、-CO(O)R′1、-C(O)NR′1R′2、-CN、-SO(O)R′1、-SO(O)NR′1R′2、-NR′1(SO(O)R′2)、-CSNR′1R′2或R1及R2通过相互结合形成C4-C10芳基的环形结构或C2-C10杂芳基的环形结构，此时，所述R′1及R′2各自独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR″1R″2)m-C4-C10芳基、-(CR″1R″2)m-C4-C10杂芳基或NR″1R″2，所述R″1及R″2各自独立为氢、C1-C3烷基或R″1及R″2通过相互结合形成C4-C10芳基的环形结构；
R3、R4及R5各自独立为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10烯烃、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、-SO(O)R′3、-SO(O)NR′3R′4、-NR′3(SO(O)R′4)、-CSNR′3R′4，当化学式(1)的化合物是“A”时是-CH2A或当化学式(1)的化合物是“A”时是-A，此时，所述R′3及R′4各自独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3或R′3及R′4通过相互结合形成C2-C10杂环烷基的环形结构或C1-C10杂芳基的环形结构，所述R′5及R′6各自独立为氢或C1-C3烷基，所述R″3是C1-C6烷基；
Q1和Q2各自独立为CO、COR6、COR7，
当Q1是CO，Q2是CO时，Q1和Q2形成单键，
当Q1是COR6，Q2是COR7时，Q1和Q2形成双键，
所述R6及R7各自独立为氢、C1-C10烷氧基、C1-C6烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C2-C10杂芳基、-CO(O)R′7、-C(O)NR′7R′8、-SO(O)R′7、-SO(O)NR′7R′8、-SO3R′7、-PO3R′7、-CSNR′7R′8或R6及R7通过相互结合形成C3-C10杂环烷基的环形结构或C3-C10杂芳基的环形结构，所述R′7及R′8各自独立为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR″4R″5)m′-C4-C10芳基，所述R″4及R″5各自独立为氢、C1-C3烷基；
当Q1是取代或未取代的C3-C5杂环烷基的环形结构且Q2是CO或者Q1是CO且Q2是取代或未取代的C3-C5杂环烷基的环形结构时，Q1和Q2形成单键，其中，取代基是选自由羟基、卤素元素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基及C2-C10杂芳基所组成的组中的一个以上；
m和m′各自独立为1至4的整数；
杂原子是选自N、O及S中的一个以上；
X1至X4各自独立为CH或N(R″6)，此时，R″6是氢或C1-C3烷基；
X5、X6及X7各自独立为N、O或S，
但，排除X5及X6同时为N或者X6及X7同时为N或者X5及X7同时为N的情形；
所述化学式中是指单键或双键，----是指单键或不形成结合，指示包括它的环形结构可能是芳香族，也有可能不是芳香族。


2.根据权利要求1所述的实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物，所述组合物以化学式1表示的1，2-萘醌衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，其中，
所述化学式1中，
R3是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(CR′5R′...

【专利技术属性】
技术研发人员：权奇亮，许浚荣，宋敏镐，韩政秀，柳敏贞，
申请(专利权)人：煊有限责任公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR