萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，各取代基的定义详见说明书。该通式(I)所示的化合物对吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1(IDO1)和/或色氨酸‑2,3‑双加氧酶(TDO)具有抑制作用，可用于治疗具有IDO1和/或TDO介导的色氨酸代谢为病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症。

【技术实现步骤摘要】
萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地说涉及一种萘醌类衍生物作为抑制色氨酸沿犬尿酸途径代谢关键酶—IDO1和/或TDO的用途，治疗具有IDO1和/或TDO介导的色氨酸代谢为病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病感、染性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、神经分裂症、癫痫、抑郁症、焦虑症、白内障。
技术介绍
吲哚胺-2,3-双加氧酶1(简称IDO1)是一种位于细胞质的免疫调节酶，于1967年在兔的小肠中首次被发现【YamamotoS，TheJournalofBiologicalChemistry,1967,242(22):5260-5266】，广泛分布于哺乳动物肝脏以外的各种组织和细胞中，主要见于胸腺髓质和次级淋巴器官内，并散布于胎盘、附睾、眼前房及胃肠道黏膜等免疫豁免组织，以及脑、肺、肾、脾。色氨酸是人体含量最低的必需氨基酸，只能通过饮食摄取，食物中摄取的色氨酸约1％通过色氨酸羟化酶在肠道嗜铬细胞中合成神经递质5-羟色胺，一部分用来合成人体所需的蛋白质，其余95％的色氨酸则在外周组织(如肝、肾)和中枢神经系统(如星形胶质细胞、小胶质细胞)经犬尿酸途径(kynureninepathway)分解代谢【LeklemJ.E.,TheAmericanJournalofClinicalNutrition,1971,24(6):659-672】。IDO1是哺乳动物体内催化色氨酸沿犬尿酸途径代谢的首要限速酶，是机体内重要的内源性免疫抑制剂，在维持机体免疫稳态，母胎的免疫耐受，移植耐受、肿瘤局部免疫抑制微环境的形成和维持，以及在介导肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用。催化犬尿酸代谢的限速酶还有色氨酸双加氧酶(TDO)，吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2)。TDO是最早(1936年)发现的色氨酸代谢酶，主要分布于哺乳动物肝脏中，而IDO2则于2007年才首次发现【MetzR.,CancerResearch,2007,67(15):7082-7087】。在体内、外，IDO1及其同工酶IDO2、TDO可以在分子氧的协助下，将色氨酸中吲哚环的2,3-双键氧化断裂，进而生成N-甲酰基犬尿酸(NFK)，继而氧化生成犬尿酸【TakikawaO.,TheJournalofBiologicalChemistry,1986,261(8):3648-3653】。犬尿酸既可以经犬尿氨酸-3-羟化酶(KMO)催化生成3-羟基犬尿氨酸，再经过中间体3-羟邻氨苯甲酸氧化分解为喹啉酸(QUIN)、氧化型辅酶1(NAD+)、氧化型辅酶2(NADP+)等,也可以通过犬尿氨酸转移酶(KATs)生成犬尿喹啉酸(KYNA)等代谢产物。IDO1的功能失调所导致的犬尿酸代谢异常被认为与许多人类疾病密切相关。IDO1的高表达或过度活化会使底物色氨酸耗竭，代谢产物犬尿酸，喹啉酸等累积，并引起人类的一系列疾病，包括自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，自身免疫性脑脊髓炎)，细菌或病毒感染(如人免疫缺陷病毒HIV)，过敏性疾病(支气管哮喘)，肿瘤，白内障，神经退行性疾病(帕金森症，阿尔茨海默病，癫痫)以及精神病(抑郁症，精神分裂症)等。IDO1可以促进肿瘤局部免疫抑制微环境的形成和维持，在介导肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用。IDO1的过表达可以激活静息状态下的调节性T细胞(Tregs)和诱导产生新的Tregs，这是IDO1介导局部微环境发生免疫耐受的主要因素。IDO1的过度表达可以引起底物色氨酸的耗竭，使对色氨酸缺乏极为敏感的T细胞的增殖停留在G1期而无法通过G1/S检查点【MellorA.,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2005,338(1):20-24】，而且T细胞的增殖一旦被抑制就很难被再次激活。同时，IDO1过度激活还会引起犬尿酸途径毒性代谢产物如喹啉酸，吡啶甲酸，3-羟基临胺苯甲酸等的累积，可以作为芳香烃受体(AHR)的天然免疫活性配体来发挥免疫抑制活性，抑制活化T细胞的功能，引起胸腺细胞及T淋巴细胞溶解、凋亡【FallarinoF.,CellDeathDiffer.2002,9,1069-1077】。实验证据也表明，通过免疫组织化学的方法在24种人类肿瘤组织中检测到了IDO的表达，并且IDO的高表达与肿瘤微环境的免疫抑制和临床预后差密切相关。体内、外的研究表明，IDO1抑制剂可以增强肿瘤治疗性疫苗、治疗性单克隆抗体、化疗【Li,M.,JournalforImmunoTherapyofCancer,2014,2,21】和放疗的作用。IDO1表达异常导致的犬尿酸代谢途径异常和中枢神经系统疾病密切相关【HeyesM.P,SaitoK.,Brain,1992,115(Pt5):1249-1273】。犬尿酸途径的代谢产物喹啉酸(QUIN)为N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDA)激动剂，可诱发兴奋性毒性作用，引起神经细胞退行性改变；3-羟邻氨苯甲酸(3HK)可引起神经细胞凋亡。在阿尔茨海默病患者大脑内可发现IDO1过表达及高浓度的喹啉酸；在抑郁症患者体内5-HT/KYN的比例大大下降，被认为是抑郁症发病的关键因素之一。帕金森症患者脑脊液中3HK平均含量较正常组升高约1/3，抗氧化成分谷胱甘肽水平下降近40％，提示KP中毒性产物可能参与帕金森患者致病。另外与KP代谢异常相关的中枢神经疾病还包括癫痫，神经分裂症，亨廷顿症等。具有1，4-萘醌类母核的化合物是一类重要的IDO1抑制剂，其大多都来自天然产物，进行进一步的结构修饰可以得到活性保持或提高的产物。其中代表性化合物为甲萘醌(Menadione)和胡桃醌(Juglone)，Ki值分别为580nM和48nM【专利号：WO2006/005185A1】，对其进行结构修饰可以得到活性保持或更优的化合物IDOi1与IDOi2，抑制活性是Ki＝61nM及Ki＝66nM；天然产物Aulosirazole具有很好的酶抑制活性，通过对其进行结构修饰可以得到活性更强的IDOi3(IC50＝71nM)。中国台湾Su-YingWu等人通过对10万余个化合物进行高通量筛选发现了IDOi4具有IDO1和TDO的双重抑制活性，IC50值分别为711nM和767nM【WuS-Y.，JournalofMedicinalChemistry,2015,58:7807-7819】。IDO1已被证实是一个重要的药物靶标，其抑制剂具有治疗肿瘤、中枢神经系统疾病，自身免疫性疾病，过敏性疾病，病毒及细菌感染和白内障等多种疾病的潜能，应用前景非常广阔。因此发现新型的小分子IDO1和/或TDO抑制剂具有重要的应用价值。
技术实现思路
本专利技术人令人惊奇地发现了一种蒽醌类衍生物具有显著的吲哚胺-2,3-双加氧酶1和/或色氨酸-2,3-双加氧酶抑制活性。本专利技术的目的是提供一种蒽醌类衍生物作为吲哚胺-2,3-双加氧酶1和/或色氨酸-2,3-双加氧酶抑制剂的用途。本专利技术的第二个目的是提供一种新型蒽醌类衍生物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途，该衍生物如式(I)所示，或其几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：/n

【技术特征摘要】
20180706 CN 20181073839151.一种萘醌类衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途，该衍生物如式(I)所示，或其几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：



这里，式(I)中
A和G都是C，或者，其中一个为N，而另一个为C；
Y为N、或S、或O；
Z为N或C(H)，
当A和G都是C时，R1至R4各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、或者羟基；
当A和G其中一个为N、而另一个为C时，则A和G中一个为N上的R1或R4为不存在，而A和G中一个为C上的R4或R1与R2和R3各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、或者羟基；
当Y为S、或O时，R5则不存在；当Y为N时，R5选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、未取代的苯甲酰基、取代的苯甲酰基、未取代的苯磺酰基、取代的苯磺酰基、C(O)OR7、或-(CH2)mR8；其中，m＝0,1,或2；R7为未取代的C1-C4烷烃基、未取代的苄基或取代的苄基、烯丙基、三甲基硅乙基、或芴甲基；R8选自氨基、硝基、氰基、叔丁氧羰基、羟基、未取代的C1-C4烷氧基、或者任选取代的芳烃基；
R6选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、任选取代的芳烃基氨基、任选取代的杂芳基氨基、或任选取代的杂芳基或其氧化物、或-(CH2)nR9；其中，n＝0,1,2；R9为任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、或任选取代的杂芳基；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的三元至七元杂脂环基、未取代的芳烃基、或未取代的杂芳基。


2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的衍生物中，A和G都是C；
Z为N，Y为N；
R1至R4各自独立地选自氢、或羟基；R5选自氢、-(CH2)mR7；其中m＝0,1,2；R7为任选取代的芳烃基，这里，所述任选取代的是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、或羧基；
R6选自氢、未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、或任选取代的杂芳基或其氧化物、或-(CH2)nR9；其中，n＝0,1,2；R9为任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7三元至七元杂脂环基、任选取代的芳烃基、或任选取代的杂芳基；这里，所述的任选取代是指未被取代、或者被下列一个或多个基团所取代：未取代的C1-C4烷烃基、单卤代或多卤代的C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基、单卤代或多卤代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷酰基、未取代的C1-C4烷磺酰基、单卤代或多卤代C1-C4烷磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、未取代的C1-C4烷氧C1-C4烷酰基、未取代的C3-C7环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥豹，潘良坤，郑强，陈宇，李中军，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11