本发明专利技术公开了一种膜荚黄芪皂苷Ⅱ的合成方法，包括以下步骤：(1)通过TBS选择性保护环黄芪醇3位羟基；(2)通过Ac保护环黄芪醇6，16，20位羟基，(3)选择性脱除3位羟基；(4)构建3位糖苷键；(5)脱除分子中所有的保护基得到膜荚黄芪皂苷Ⅱ。本发明专利技术方法有效的实现了环黄芪醇中3位羟基的区分，高效高立体选择性的构建了的3位糖苷键，有效的合成膜荚黄芪皂苷Ⅱ，填补了现有技术的空白，将大大推进黄芪皂苷类化合物的活性机理研究及其药物开发的进程。
【技术实现步骤摘要】
一种膜荚黄芪皂苷Ⅱ的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，更具体的涉及一种膜荚黄芪皂苷Ⅱ的合成方法。
技术介绍
黄芪，是中医中重要的补气药物，具有补气升阳、益卫固表、脱毒排脓、敛拖生肌等功效。现代研究表明，黄芪具有免疫增强作用、抗衰老作用、抗肿瘤作用、保护心脑血管、保护肝肾等作用，是补气益中药物中应用最为广泛的中药品种，在许多中药复方中作为主药，是目前用量最大的中药材之一。近年来随着现代分离和鉴定技术的发展，从黄芪中分离出了大量三萜皂苷、黄酮类化合物以及多糖类成分。后期的生物生化实验表明黄芪的药用功效主要通过黄芪皂苷表现出来。近期研究表明，黄芪皂苷在免疫调节，降糖，改善胰岛素抵抗活性，抗肿瘤，对心血管系统调节以及抗病毒，抗氧化活性等方面都表现出了极为可喜的药用前景。尽管黄芪皂苷广泛的应用前景促使人们对其研究不断深入，但目前用于活性测试的黄芪皂苷多为从黄芪中分离提取所得，由于黄芪中所含皂苷种类繁多，且结构类似，这给分离提纯带来很大困难。还有一些黄芪皂苷为次生皂苷，在黄芪中的含量很低，要得到足够量以供活性测试之用更是不易，这已成为制约黄芪皂苷活性研究深入的瓶颈，到目前为止几乎没有关于黄芪皂苷的化学合成研究报道。膜荚黄芪皂苷Ⅱ(AstramembranninII)，结构式见式I，在总黄芪皂苷中的质量百分含量为0.42％。其甙元部分为环黄芪醇(结构式见化合物1)，由于环黄芪醇(化合物1)的3位，6位，16位及25位含有4个惰性OH，4个惰性OH相互之间的反应活性难以区分，选择性的糖苷化其中部分羟基非常困难。环黄芪醇的羟基保护反应进行困难且产物复杂多变，有文献报道，在过量乙酰化试剂作用下，60℃，长达50天的反应时间下，仅能得到56％收率的全乙酰化的环黄芪醇。缩短反应时间或降低反应温度导致反应产物十分复杂，为4个羟基中随机的1或2个羟基被保护的环黄芪醇。文献中常用的对大位阻、惰性的羟基保护的方法在环黄芪醇保护中也不起作用，例如路易斯酸催化的乙酰化反应得不到选择性保护的环黄芪醇。因此黄芪皂苷合成国内外至今未见成功的报道，膜荚黄芪皂苷Ⅱ的合成也未见报道。人工合成膜荚黄芪皂苷Ⅱ，以获得足够量的该化合物，有助于进一步推进对其生物活性，药理活性的研究，有很高的学术及社会经济价值。参考文献：a)Mamedova,R.P.；Agzamova,M.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2001,37,533-536.b)Isaev,I.M.；Iskenderov,D.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2009,45,381-384.c)Isaev,I.M.；Iskenderov,D.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2010,46,407-411.d)Procopiou,P.A.；Baugh,S.P.D.；Flack,S.S.；Inglis,G.G.J.Org.Chem.1998,63,2342-2347.d)Kitagawa,I.；Wang,H.-K.；Saito,M.；Yoshikawa,M.Chem.Pharm.Bull.1983,31,709-715.e)Hirotani,M.；Zhou,Y.；Rui,H.；Furuya,T.Phytochemistry1994,37,1403-1407.
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：开发一种合成膜荚黄芪皂苷Ⅱ的方法，以获得足够量的该化合物，进一步推进对其生物活性，药理活性的研究。为解决上述技术问题，本专利技术采取的技术方案是：一种膜荚黄芪皂苷Ⅱ的合成方法，包括以下步骤：(1)3位羟基选择性保护：将环黄芪醇溶于第一溶剂中，在碱性条件下，与硅基化试剂作用反应，得到3位羟基选择性保护的化合物2；(2)6，16，20位羟基选择性保护：0℃以下，将化合物2和PPy溶于第二溶剂中，再加入酸酐和DIPEA，将反应温度缓慢升至室温后再加热到100～120℃，继续反应直到TLC跟踪显示反应完全，得到6，16，20位羟基保护的化合物3；(3)选择性脱除3位羟基：将化合物3溶于第三溶剂中，酸性条件下脱除3位保护基，得到化合物4；(4)构建3位糖苷键：将化合物4和木糖炔酯给体5溶于第四溶剂中，并加入干燥剂，在室温下搅拌后，加入催化剂，继续在室温下反应，直到TLC跟踪显示化合物4反应完全，得到化合物6；(5)最终脱保护：在碱性条件下，第五溶剂中，将化合物6的所有保护基脱除，即得膜荚黄芪皂苷Ⅱ，其中，所述R1选自烷硅基；所述R2选自取代或非取代的C2-C6烷酰基；所述R3选自取代或非取代的C1-C6芳酰基；X选自取代或非取代的炔苯甲酰氧基。优选的，R1选自大位阻的烷硅基，更优选的R1选自TBS或TBDPS。所述R2选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丙酰基；R3选自苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基，优选的，X任选自所述以下基团之一：最优选的，X为步骤(1)中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种；优选的，所述第一溶剂选自干燥的二氯甲烷、DMF、THF或甲苯中的一种或多种。所述化合物1在所述第一溶剂中的浓度为0.1～1.5mol/L，优选为1.36～1.5mol/L。步骤(1)中，所述硅基化试剂选自TBSCl，所述碱选自三乙胺、咪唑或二异丙基乙基胺中的一种或多种，化合物1、所述硅基化试剂和所述碱的摩尔比为1:1.5:2～1:4:6，优选为1:2:4～1:4:6。环黄芪醇含有4个羟基，常规情况下，多羟基反应底物选择性保护其中一个羟基时，保护基试剂和底物的的摩尔比不可过量，否则容易生成羟基过度保护的产物，但在本专利技术中，保护基试剂和底物的的摩尔比高达4个当量时，仍无明显羟基过度保护的产物生成。步骤(2)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种，优选的，所述第二溶剂为甲苯或1,2-二氯乙烷；所述化合物2在所述第二溶剂中的浓度为0.1～5mol/L，优选为0.11～0.5mol/L。步骤(2)中，所述酸酐选自取代或非取代的C2-C6脂肪酸的酸酐，优选为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丙酸酐；最优选为乙酸酐；所述化合物1、PPy、酸酐和DIPEA的摩尔比为1:1.5:8:12～1:2:15:20，优选为1:2:10:15～1:2:15:20。步骤(3)中，所述第三溶剂为甲醇，化合物3在所述第三溶剂中的浓度为0.014～0.5mol/L；所述酸为樟脑磺酸，所述化合物3和樟脑磺酸的摩尔比为1:3～1:4。步骤(4)中，所述催化剂选自一价金的络合物；优选为PPh3AuNTf2或PPh3AuOTf；所述干燥剂选自分子筛，优选的为分子筛或酸洗的分子筛，更优选的为4A分子筛，所述分子筛相对化合物4的加入量为100～300g/mol。所述干燥剂选自分子筛；化合物4、木糖炔酯给体5和催化剂的摩尔比为1:1:0.1～1:5:0.8，优选为1:1:0.1～1:2:0.5。加入分子筛后搅拌时间可为0.5～2小时，以充本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种膜荚黄芪皂苷Ⅱ的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3位羟基选择性保护：将环黄芪醇溶于第一溶剂中，在碱性条件下，与硅基化试剂作用反应，得到3位羟基选择性保护的化合物2；(2)6，16，20位羟基选择性保护：0℃以下，将化合物2和PPy溶于第二溶剂中，再加入酸酐和DIPEA，将反应温度缓慢升至室温后再加热到100～120℃，继续反应直到TLC跟踪显示反应完全，得到6，16，20位羟基保护的化合物3；(3)选择性脱除3位羟基：将化合物3溶于第三溶剂中，酸性条件下脱除3位保护基，得到化合物4；(4)构建3位糖苷键：将化合物4和木糖炔酯给体5溶于第四溶剂中，并加入干燥剂，在室温下搅拌后，加入催化剂，继续在室温下反应直到TLC跟踪显示化合物4反应完全为止，得到化合物6；(5)最终脱保护：在碱性条件下，第五溶剂中，将化合物6的所有保护基脱除，即得膜荚黄芪皂苷Ⅱ，
【技术特征摘要】
1.一种膜荚黄芪皂苷Ⅱ的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)3位羟基选择性保护：将环黄芪醇溶于第一溶剂中，在碱性条件下，与硅基化试剂作用反应，得到3位羟基选择性保护的化合物2；(2)6，16，20位羟基选择性保护：0℃以下，将化合物2和PPy溶于第二溶剂中，再加入酸酐和DIPEA，将反应温度缓慢升至室温后再加热到100～120℃，继续反应直到TLC跟踪显示反应完全，得到6，16，20位羟基保护的化合物3；(3)选择性脱除3位羟基：将化合物3溶于第三溶剂中，酸性条件下脱除3位保护基，得到化合物4；(4)构建3位糖苷键：将化合物4和木糖炔酯给体5溶于第四溶剂中，并加入干燥剂，在室温下搅拌后，加入催化剂，继续在室温下反应直到TLC跟踪显示化合物4反应完全为止，得到化合物6；(5)最终脱保护：在碱性条件下，第五溶剂中，将化合物6的所有保护基脱除，即得膜荚黄芪皂苷Ⅱ，其中，所述R1选自烷硅基；所述R2选自取代或非取代的C2-C6烷酰基；所述R3选自取代或非取代的C1-C6芳酰基；X选自取代或非取代的炔苯甲酰氧基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、DMF、甲苯、苯、二氧六环、吡啶、四氢呋喃、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中的一种或多种；所述化合物1在所述第一溶剂中的浓度为0.1～1.5mol/L。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硅基化试剂选自TBSCl，所述碱选自三乙胺、咪唑或二异丙基乙基胺中的一种或多种，化合物1、所述硅基化试剂和所述碱的摩尔比为1:1.5:2～1:4:6。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四...
【专利技术属性】
技术研发人员：廖进喜，孙建松，刘婷，
申请(专利权)人：江西师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36
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