一种抗HBV感染的宿主HNF因子抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属生物医药技术领域，涉及用于临床治疗乙肝病毒感染疾病的药物。本发明专利技术提供了能特异性抑制宿主核转录因子HNF的天然活性物质黄芩苷在制备抗乙肝病毒HBV的药物中的用途，以及由黄芩类化合物与核苷类化合物组成的药物组合物在用于制备临床治疗乙肝病毒感染疾病的药物中的用途。经实验证实，所述的黄芩苷通过干扰核转录因子抑制HBV的复制活性，具有明显的抑制野生型及耐拉米夫定突变株的乙肝病毒的复制的作用，与核苷类似物组合，能有效增强乙肝病毒耐药突变株的干预效果，减少核苷类药物的毒副作用，可用于制备用于临床治疗乙肝病毒感染疾病的药物。

Anti HBV infection host HNF factor inhibitor and uses thereof

The invention belongs to the technical field of biological medicine, and relates to a medicine used for treating hepatitis B virus infection diseases in clinic. The invention provides a medicament for natural active substances of baicalin host specific inhibition of nuclear transcription factor HNF in the preparation of anti hepatitis B virus in HBV, and a pharmaceutical composition consisting of baicalin compounds and nucleoside compounds used in the preparation of a medicament for the clinical treatment of hepatitis B virus infection in. The experiment confirmed that the baicalin inhibits the replication activity of HBV by interfering with the nuclear transcription factor, has the obvious inhibition of wild type and mutant of hepatitis B virus replication effect of lamivudine resistance, and nucleoside analogues combined, can effectively enhance the hepatitis B virus mutant strains of the intervention effect, reduce the side effects of nucleoside drugs that can be used for preparing drugs for clinical treatment of hepatitis B virus infection.

【技术实现步骤摘要】
一种抗HBV感染的宿主HNF因子抑制剂及其用途
本专利技术属生物医药
，涉及天然活性物质中的抗病毒药物,具体涉及一种抗HBV感染的宿主HNF因子抑制剂，尤其涉及宿主细胞肝核因子HNF特异性抑制剂黄芩苷或与核苷类药物组合，用于临床治疗乙肝病毒感染疾病。
技术介绍
据国家卫生部2010年最新的统计数据表明，全国的乙肝表面抗原流行率是7.18％，比以前的11％，下降趋势明显，表明目前采用的防控手段有效。由于中国的人口基数庞大，中国仍约有9300万例乙肝病毒携带者，其中慢性乙肝患者约2000-3000万。而相关性的统计研究表明乙肝病毒感染引起的慢性肝炎与肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌密切相关，每年近30万人死于与乙肝相关的肝硬化和肝癌等，是我国目前最为突出的一个公共卫生问题。研究显示，我国肝癌患者中，90％以上是由乙肝病毒感染引起，乙肝病毒对肝脏损害先表现为肝细胞炎症坏死，尔后发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，因此乙型肝炎病毒感染防治仍是目前中国乃至全世界的科研人员研究的热点。目前临床上的治疗HBV感染的药物主要是干扰素(包括IFN-α和PEG-IFN)和核苷(酸)类似物药物，如拉米夫定(Lamivudine,LMV)、阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil,ADV)、恩替卡韦(Entecavir,ETV)、替比夫定(Telbivudine，LdT)，实践显示，这些药物都存在不足之处，使用均有局限性；IFN-α对乙肝患者的HBeAg和HBV-DNA的转阴和肝功能的恢复有效率约为30％，但患者对其耐受性较差，副作用也较多，PEG-IFN的治疗效果虽略优于IFN-2α，但耐受性与副作用与IFN-α相似；核苷(酸)类似物药物因其强大的抑制HBV病毒复制的效果成为目前治疗HBV感染首要的选择，但由于其不能清除HBVcccDNA(covalentlyclosedcircularDNA)，所以需要长期服药，从而导致了耐药问题的产生，尤其是最早上市的核苷(酸)类似物药物拉米夫定耐药突变问题最为突出，严重影响治疗效果；恩替卡韦是较新型的核苷(酸)类似物药物，于2005年获得美国FDA批准上市；恩替卡韦为2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，是目前抗HBV作用最强的核苷(酸)类似物药物，对于使用核苷(酸)类似物药物的初治患者，恩替卡韦疗效显著且耐药变异的发生率很低，5年耐药发生率只有1.2％，但是当恩替卡韦用作已经产生拉米夫定耐药的患者的替代治疗药物时，耐药发生率则会明显提高，3年和5年的耐药发生率分别达15％和51％；另外，虽然恩替卡韦和其它核苷(酸)类似物药物一样，总体安全性和耐受性良好，但部分患者还是会发生中到重度的不良反应，常见的如头痛、疲劳、眩晕、恶心等。由于目前的治疗手段存在的缺陷，人们一直在努力探索更多种类的安全有效的抗HBV药物和方法，除了开发更新型的化学药物，其它研究方向还包括细胞因子的使用(如IFN-λ、IL-7和IL-21)、治疗性疫苗、Toll样受体激动剂、RNA干扰、HBV特异性T细胞恢复治疗等。而从天然产物中发掘抗HBV活性成分也日益受到关注。天然产物因其资源丰富，种类繁多，已成为创新药物的重要源泉，研究表明许多天然产物具有抗HBV的作用，其结构成分包括了黄酮类、苯丙素类、萜类、生物碱、醌类和多糖等类型的化合物，与目前临床上应用的以核苷(酸)类似物为主的抗HBV药物的单一结构类型相比，更具多样性，抗病毒的机制也各不相同，这不仅有助于开发抗HBV新药，并且对发展联合用药，提高疗效，减小副作用和耐药突变的发生都有重要意义。黄芩苷是从唇形科植物黄芩(ScutellariabaicalensisGeorigi)的干燥根中提取的一种黄酮类化合物,其原植物主要产于东北、河北、山西、河南、陕西、内蒙古等地；日本、韩国等也发现有黄芩的产地；其中黄芩苷是黄芩的主要有效成分之一,也是黄芩及其制剂的主要质量控制指标成分，据药理学研究报道,黄芩苷具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、降压、镇静、利胆、保肝、抗氧化和解痉等功效，体外实验表明,黄芩苷对HBV复制有一定抑制作用,在临床上黄芩苷药物作为乙肝治疗的辅助用药亦有较好的疗效，但是有关黄芩苷抗HBV的确切作用机制尚未见文献报道，也无证据显示黄芩苷为代表的黄芩类化合物有抑制乙肝病毒HBV耐药性突变株的感染的作用。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供天然活性物质中的抗病毒药物,具体涉及抗HBV感染的宿主HNF因子抑制剂，尤其涉及宿主细胞肝核因子HNF特异性抑制剂黄芩苷或与核苷类药物组合，用于临床治疗乙肝病毒感染疾病。与本专利技术相关的现有技术有：1.PapatheodoridisGV,DimouE,PapadimitropoulosV.NucleosideanaloguesforchronichepatitisB:Antiviralefficacyandviralresistance[J].AmJGastroenterol,2002,97(7):1618-1628.2.FerirG,KapteinS,NeytsJ,etal.AntiviraltreatmentofchronichepatitisBvirusinfections:thepast,thepresentandthefuture.[J]RevMedVirol,2008,18(1):19-34.3.ManesisEK,HadziyannisSJ.InterferonalphatreatmentandretreatmentofhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisB.Gastroenterology,2001,121(1):101–109.4.PapatheodoridisGV,DimouE,PapadimitropoulosV.NucleosideanaloguesforchronichepatitisB:Antiviralefficacyandviralresistance[J].AmJGastroenterol,2002,97(7):1618-1628.5.ZoulimF.NewinsightonhepatitisBviruspersistencefromthestudyofintrahepaticviralcccDNA[J].JHepatol,2005,42(3):302-308.6.GhanyM,LiangTJ.DrugtargetsandmolecularmechanismsofdrugresistanceinchronichepatitisB[J].Gastroenterology2007,132(4):1574-1585.7.ZoulimF，LocarniniS.HepatitisBVirusResistancetoNucleos(t)ideAnalogues[J].Gastroenterology,2009,137(5):1593–1608.8.FletcherP,DelaneyWE.NewTherapeuticTargetsandDrugsfortheTreatmentofChronicHepatitisB.SeminLiverDi本文档来自技高网...

【技术保护点】
天然活性物质黄芩苷在制备抗乙肝病毒HBV的药物中的用途；所述黄芩苷是从唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georigi)的干燥根中提取的一种黄酮类化合物。

【技术特征摘要】
1.天然活性物质黄芩苷在制备抗乙肝病毒HBV的药物中的用途；所述黄芩苷是从唇形科植物黄芩(ScutellariabaicalensisGeorigi)的干燥根中提取的一种黄酮类化合物。2.一种药物组合物，其特征在于，由宿主细胞肝核因子HNF特异性抑制剂黄芩类化合物与核苷类化合物组成。3.按权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的核苷类药物，选自拉米夫定，恩替卡韦，替诺夫韦中的一种或几种。4.权利要求2所述的药物组合物在用于制备临床治疗乙肝病毒感染疾病的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：史训龙，黄海，周伟，朱海燕，周珮，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31