本发明专利技术提供了用于使用IL‑22来治疗如移植物抗宿主病的肠损伤炎性病症的方法和组合物。具体而言，IL‑22可以用来增强肠干细胞（ISC）恢复，并且用于增强同种异体造血移植后的免疫重建。在特别优选的实施方式中，本发明专利技术提供了在治疗组合物中使用治疗性的IL‑22，包括二聚体形式的IL‑22，所述治疗组合物用来治疗在造血干细胞移植患者和在患有炎症性肠道疾病患者中的移植物抗宿主病，包括肝，胸腺，胃肠或其它移植物抗宿主病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用相关申请本申请请求2013年11月7日提交的美国临时申请No.61/901,151的优先权，该申请的全部内容全部并入本文。政府权利声明根据美国国立卫生院授予的授权号K08KHL115355A和P01CA023766，本专利技术是在美国政府支持下进行的。美国政府对本专利技术具有一定的权利。
本专利技术提供了使用IL-22来治疗例如移植物抗宿主病的肠道损伤病症和炎性病症的方法和组合物。具体而言，IL-22可以用来增强肠干细胞(ISC)的恢复，并且在同种异体造血移植后用于增强免疫重建。在特别优选的实施方式中，本专利技术提供了在治疗组合物中使用治疗性IL-22，包括二聚体形式的IL-22来治疗在造血干细胞移植患者中和在患有炎症性肠道疾病的患者中的移植物抗宿主病，包括肝，胸腺，胃肠或其它移植物抗宿主病。
技术介绍
在胃肠道移植物抗宿主病(GI-GVHD)中从免疫介导损伤调节宿主组织恢复的机制尚未完全明了。目前降低临床GVHD的策略具有限制移植后免疫功能和治疗的(有利)移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)反应的不良影响。特别值得关注的是在患有移植物抗宿主病(GVHD)期间肠上皮组织的维护和再生，因为GVHD导致肠道细胞病态，其干扰肠道功能。GI GVHD是同种异体造血干/祖细胞移植后导致急性GVHD相关死亡的主要因素。因此，仍然需要移植后的对策用来在同种异体造血干/祖细胞移植(allo-HCT)后选择性地促进肠上皮再生以降低GVHD而不限制治疗性移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)的响应。专利技术简述本专利技术是基于以下观察，在同种异体骨髓移植(BMT)后在体内施用IL-22增强了肠干细胞(ISC)的恢复，减少了来自移植物抗宿主病(GVHD)的肠病态并且改善了移植后的整体存活率而不增强干细胞区位(niche)的功能或改变同种异体反应(alloreactive)免疫。IL-22从免疫介导病理方面通过加速ISC池的再生增强了ISCs的恢复。IL-22直接增加了Lgr5+ISCs在体内和体外的增殖。这导致了成熟上皮的加速恢复，而不通过干细胞区位增加生长因子的产生。因此，本专利技术在一个方面涉及一种用于提高肠干细胞(ISC)生长/增殖的方法，该方法包括用外源或重组白介素-22(IL-22)或二聚体、融合蛋白或其缀合物，在一定条件下接触ISC以促进ISC在体内或体外的生长。在一些实施方式中，ISC是Lgr5+细胞。在一个相关的方面，本专利技术涉及到一种在受试者的胃肠道(GI)的上皮层受到损害后用于促进胃肠上皮细胞的恢复/再生的方法，该方法包括用IL-22或二聚体，融合蛋白(例如Fc融合蛋白)或其缀合物接触受试者的肠干细胞。对胃肠道的损害可能由于炎症性肠疾病，(例如炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病)辐射，肠自身免疫性疾病或移植(GVHD)。在另一方面，本专利技术涉及一种用于治疗移植后的受试者中GVHD的方法，该方法包括将治疗有效量的IL-22或二聚体，融合蛋白或其缀合物给药至受试者。该方法并不需要免疫抑制以达到其治疗效果。在一个方面，本专利技术涉及一种方法，其中本领域的技术人员一旦观察到与肠损伤相关的症状发作，就开始给药IL-22。在一个实施方式中，移植后从1天开始至6个月将IL-22给药到受试者；在一个实施方式中，移植后从1周开始至4个月将IL-22给药到受试者。在另一个方面，本专利技术涉及在肠上皮细胞的恢复/再生中使用的或在GVHD的治疗或预防/抑制中使用的IL-22或二聚体，融合蛋白或其缀合物。术语为了便于理解本专利技术，许多术语和短语定义如下：本文所用的术语“IL-22多肽”或“IL-22”或“IL22”或“IL-22蛋白质”是指能够产生本文所述的生物活性的生物活性多肽。本专利技术的IL-22包括但不限于人IL-22，重组人IL-22，小鼠IL-22和/或重组小鼠IL-22。特定多肽序列在美国专利申请NO.US2003/0100076，美国专利7,226,591和美国专利6,359,117中进行了描述，并且其全文以引证的方式并入本文。IL-22还包括修饰IL-22，例如聚乙二醇化的IL-22和共价修饰IL-22蛋白质。本文所用的IL-22多肽可以从多种来源，例如人类组织类型或从其它来源中分离出来，或通过重组或合成方法进行制备。例如，抗体的制备、纯化、获得、形成的描述，给药、组合物、疾病的治疗等单独涉及到本专利技术的每个多肽。此外，在本专利技术中使用的IL-22可以是重组方法的产物，其中将编码DNA的IL-22给药到受试者，例如，乳杆菌表达IL-22。术语“IL-22多肽”还包括IL-22多肽的变体。本专利技术的IL-22也可以以一种方式进行修改以形成包括彼此融合的IL-22，异源多肽或氨基酸序列的嵌合分子。如本文所用的术语IL-22包括单体形式和二聚体形式的IL-22。然而，除非本文另有规定，在这些方法中使用rIL-22。IL-22也被称为白介素-10相关的T细胞来源的诱导因子(IL-TIF)。本文所用的术语“IL-22单体”是指一个IL-22蛋白质单元。本文所用的术语“IL-22二聚体”是指具有多于一个IL-22分子单元的蛋白质，例如，IL-22二聚体可以具有使用如短多肽，化学键和共价键的链接连接在一起的两个IL-22分子。在一些实施方式中，IL-22二聚体包含两个重复的IL-22分子，在其它实施方式中，IL-22二聚体由不同的IL-22蛋白质组成。可以发现在本专利技术中使用的IL-22二聚体的进一步的示例在美国专利申请20130171100中进行了描述，在此其全文以引证的方式并入本文。一种合适的IL-22二聚体是含有人白介素22(IL-22)并且在由Generon(上海)集团有限公司生产的无血清培养物中转化的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生的重组IL-22二聚蛋白。例如在美国专利申请20130171100中对IL-22二聚体进行了描述，包括序列信息，美国专利申请20130171100在此通过引用全部并入本文。本文所用的形成多肽的IL-22可以从多种来源例如人组织类型或从其它来源中分离出来，或通过重组和合成方法制备。在一些实施方式中，IL-22二聚体包括载体蛋白，其包括但不限于人lgG(1,2,3,4)的Fc片段或人白蛋白。IL-22可以位于载体蛋白的C末端或N末端。在一些实施方式中，以本文所述的任何一个方法使用的IL-22二聚体包括两个单体单元，其中每个单体单元包括IL-22结构域和二聚化结构域。在一些实施方式中，IL-22二聚体的每个单体单元包括通过任选的连接序列连接到二聚化结构域的IL-22结构域，例如为约5至约50个氨基酸的连接序列。在一些实施方式中，二聚化结构域包括至少两个能够形成分子间二硫键的半胱氨酸。在一些实施方式中，二聚化结构域包括至少一部分Fc片段。在一些实施方式中，Fc片段包括CH2和CH3结构域。在一些实施方式中，IL-22二聚体包括两个单体单元，如美国专利申请20130171100所述，其全文以引证的方式全部并入本文。在一些实施方式中，IL-22二聚体在经脉内给药。本文所用的术语“移植物抗宿主”或“GVH”是指移植(供体)细胞抗宿主细胞和组织的免疫反应。本文所用的术语“移植物抗宿主病”或“GVHD”是指一种状态，包括急本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在胃肠道受伤或损伤后促进受试者的胃肠上皮细胞恢复/再生的方法，所述方法包括用白介素‑22（IL‑22）接触受试者的肠干细胞（ISC）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.07 US 61/901,1511.一种在胃肠道受伤或损伤后促进受试者的胃肠上皮细胞恢复/再生的方法，所述方法包括用白介素-22（IL-22）接触受试者的肠干细胞（ISC）。2.一种治疗受试者的移植物抗宿主病（GVHD）而无免疫抑制的方法，所述方法包括对受试者给药治疗有效量的IL-22。3.一种增强肠干细胞（ISC）增殖的方法，所述方法包括在一定条件下用外源性IL-22接触所述的ISC以促进ISC的生长。4.根据权利要求1，2或3所述的方法，其中所述IL-22是重组IL-22。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述重组IL-22是人IL-22。6.根据权利要求1，2或3所述的方法，其中所述IL-22是以IL-22二聚体的形式。7.根据权利要求1，2或3所述的方法，其中所述IL-22是融合蛋白的形式。8.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述ISC是Lgr5+...
【专利技术属性】
技术研发人员：马塞尔·范登布林克，艾伦·哈纳斯，卡洛琳·林德曼斯，汤姆·唐，
申请(专利权)人：纪念斯隆–凯特林癌病中心，健能隆医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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