一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法。本发明专利技术的晶体具备优异的流动性，可更好地用于生产和临床治疗。

Crystal and preparation of bendamostine hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法本申请要求申请日为2017年11月07日的中国专利申请CN201711084907.0的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本专利技术涉及一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法，其在制备用于治疗癌症等疾病的药物中的用途。
技术介绍
盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是一种烷化抗肿瘤药物，在美国由Cephalon公司开发并上市，商品名为剂型有冻干粉制剂以及浓缩液制剂，临床用于乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、浆细胞瘤的单独治疗或联合用药。临床应用表明，其单独治疗或联合用药治疗乳腺癌，疗效确切，能明显降低复发率与死亡率，且不良反应小，安全性好。盐酸苯达莫司汀具有多种晶体形式。CN101980698A公开了盐酸苯达莫司汀的1、2、3和4晶型。其中1、3和4晶型是无水物形式，2晶型是一水合物形式。CN102351799A公开了盐酸苯达莫司汀的晶体I晶型。通过对专利报道的这些盐酸苯达莫司汀晶型进行研究，发现这些晶型大多为条状或粉末状晶体，普遍存在流动性差、稳定性不高的问题，这些缺点增加了制剂产品的制备难度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸苯达莫司汀的新的晶体形式，该晶体具备良好的流动性，可更好地应用于药物的制备和临床使用。本专利技术一方面提供了一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ不大于45°，例如其休止角可以不大于44°、43°、42°、41°、40°、39°、38°、37°、36°、35°、34°、33°、32°、31°、30°、29°、28°、27°、26°或25°。在某些实施方式中，所述晶体的形状因子为0.4-1，优选0.6-1。在某些实施方式中，所述晶体为球形或椭球形。在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀为无水物。在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀为水合物，例如一水合物。在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀晶体特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655和22.831处有特征峰。在一个优选的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655、22.831、24.911、26.116、27.311、28.632、30.214、30.556、31.472、34.540和40.825处有特征峰。在一个优选的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀可以是盐酸苯达莫司汀1晶型、2晶型、3晶型、4晶型、I晶型等，优选2晶型。在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀晶体中盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)可以大于90％，或大于92％，或大于93％，或大于94％，或大于95％，或大于96％，或大于97％，或大于98％，或大于99％。在某些优选的实施方式中，本专利技术提供一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ为不大于45°，优选不大于35°，更优选不大于30°，形状因子为0.4-1，优选0.6-1，所述盐酸苯达莫司汀为2晶型，其中盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)大于95％，优选大于97％。本专利技术另一方面提供一种制备盐酸苯达莫司汀晶体的方法，所述方法包括：在搅拌条件下将盐酸苯达莫司汀与溶剂混合，析出盐酸苯达莫司汀晶体。其中，所述溶剂可以是C1-C6烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、水和醋酸异丙酯中的一种或多种。在某些实施方式中，先将盐酸苯达莫司汀溶于A溶剂中，所述A溶剂可以是C1-C6烷基醇和水中的一种或多种，再与B溶剂混合，所述B溶剂可以是醋酸异丙酯，析出盐酸苯达莫司汀晶体。在某些实施方式中，先将盐酸苯达莫司汀溶于A溶剂中，所述A溶剂可以是C1-C6烷基醇和水中的一种或多种，再将B溶剂加入体系中，所述B溶剂可以是醋酸异丙酯，析出盐酸苯达莫司汀晶体。所述加入的盐酸苯达莫司汀的浓度可以为1-500mg/ml，优选50-150mg/ml。所述的搅拌速度可以是100r/min-1000r/min。所述方法的反应温度可以为0℃-60℃，优选0℃-40℃。本专利技术进一步涉及一种药物组合物，其包含本专利技术所述的盐酸苯达莫司汀晶体，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术进一步涉及一种药物组合物，其由本专利技术所述的盐酸苯达莫司汀晶体，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。本专利技术进一步涉及一种包含本专利技术所述的盐酸苯达莫司汀晶体的药物组合物的制备方法，其包括将本专利技术所述的盐酸苯达莫司汀晶体与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本专利技术所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本专利技术的晶体或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、晶体剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。本专利技术进一步涉及一种盐酸苯达莫司汀的原料药，其包含本专利技术所述的盐酸苯达莫司汀晶体。基于原料药的总重量，所述盐酸苯达莫司汀晶体的含量可以大于50％，优选大于70％，更优选大于80％，最优选大于90％。本专利技术另一方面提供了一种粉-液多室输液袋产品，其包括至少一个粉体腔室和至少一个液体腔室，其中粉体腔室包含本专利技术所述的盐酸苯达莫司汀晶体，液体腔室包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。其中，所述粉体腔室和所述液体腔室可以通过若干条弱焊分隔条隔离。本专利技术进一步涉及本专利技术所述的盐酸苯达莫司汀晶体、药物组合物或原料药在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症例如慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳腺癌。通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本专利技术所得到晶体进行结构测定、晶型研究。本专利技术晶体制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的盐酸苯达莫司汀，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、任意水合物或溶剂合物等。在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本专利技术，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。本专利技术所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ不大于45°。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171107 CN 2017110849070一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ不大于45°。


根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，所述晶体的形状因子为0.4-1，优选0.6-1。


根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，所述的晶体为球形或椭球形。


根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655和22.831处有特征峰。


根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655、22.831、24.911、26.116、27.311、28.632、30.214、30.556、31.472、34.540和40.825处有特征峰。


根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。


根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，所述的盐酸苯达莫司汀晶体中盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)大于90％，优选大于95％，更优选大于97％，最优选大于99％。


一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ不大于45°，优选不大于35°，更优选不大于30°；形状因子为0.4-1，优选0.6-1；其中，所述盐酸苯达莫司汀晶体使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示；盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)大于95％，优选大于97％。


一种制备如权利要求1-8中任意一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立坤，杜振兴，高猛，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32