本发明专利技术关于一种盐酸苯达莫司汀的制备方法，包括将5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸酯与环氧乙环反应直接得到固体中间体4-{5-双-（2-羟乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸酯，然后与二氯亚砜发生氯代反应最后生成盐酸苯达莫司汀，该方法与现有技术相比，具有操作简便，减少了废水的产生，简化了后处理流程，降低了氯化试剂的使用量，降低成本，也有减少了对环境的污染，且收率高，纯度高，适于工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于医药生产
技术介绍
盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride)最早于19世纪60年代初期由 Ozegowski以及其同事在德国耶拿的微生物实验协会研制成功的，最初的目的是使一种烧 基化氮芥连接1个嘌呤以及氨基酸。随即被广泛应用于多发性骨髓瘤、CLL以及乳腺癌等 实体瘤的临床研究，疗效非常可观，明显降低再次发作率与灭亡率，并且不良反应小，安全 性好。到目前为止，盐酸苯达莫司汀单药或联合治疗方案已被欧美临床指南指定为多种血 液系统恶性肿瘤的一线或二线治疗选择。 从1971年到1992年苯达莫司汀由耶拿制药公司以Cytostasan的商品名称销 售。从1993年后，这种细胞生长抑制剂被Ribosepharm公司以Ribomustine的商品名称 上市销售。2003年，德国Ribos印harm公司生产的盐酸苯达莫司汀在德国上市，商品名为 "Ribomustine"。美国cephalon公司研发的注射用化疗药物（商品名Treanda)。于2008 年3月和11月二度在美国获准分别用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL)和复发的无痛 性非霍奇金淋巴瘤（NHL)，其中用于无痛性NHL的准确适应症对象为那些使用利妥昔单抗 (rituximab, Rituxan)或含利妥昔单抗疗法治疗6个月无效的患者。 盐酸苯达莫司汀化学名为4--1-甲基苯并咪唑-2-基] 丁酸盐酸盐，分子式为C 16H21Cl2N3O2 · HCl。 结构式：【主权项】1. ，包括如下步骤： 1) 式（II )化合物与二氯亚砜进行氯代反应，反应完全后反应液浓缩，其特征在于，式 (II)化合物与二氯亚砜的摩尔比为1:2-5 ; 2) 向步骤1)中得到的浓缩物中加入浓盐酸水解，然后重结晶得到盐酸苯达莫司汀。2. 根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，式（II)化合物与 二氯亚砜的摩尔比为1:3. 5。3. 根据权利要求1或2所述的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，所述的式（II) 化合物由式（I )化合物与环氧乙烷反应得到，反应结束后依次加入有机溶剂（A)和固体碱， 过滤，所得滤液干燥浓缩至干，往浓缩物中加有机溶剂（B)析出固体的式（II)化合物。4. 根据权利要求3所述的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂 (A)或有机溶剂（B)相同或不同，选自甲醇，乙酸乙酯，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷 中的一种或二种，其与式（I )化合物的体积重量比为（1-10) :1。5. 根据权利要求3所述的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，所述中的固体碱 选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，其与式（I )化合物的重量比为（1-10) :1。6. -种盐酸苯达莫司汀的制备方法，包含如下步骤： 1) 式（I )化合物与环氧乙烷反应，其特征在于，反应结束后依次加入有机溶剂（A)和固 体碱，然后过滤除去固体物质，所得滤液浓缩干燥浓缩至干，再往浓缩物中加有机溶剂（B) 析出固体的式（II)化合物； 2) 式（II)化合物与二氯亚砜进行氯代反应，反应完全后反应液浓缩，其特征在于式 (Π )的化合物与二氯亚砜的摩尔比为1:2-5 ; 3) 向步骤2)得到的残留物中加入浓盐酸水解，然后重结晶得到盐酸苯达莫司汀。7. 根据权利要求6所述的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂 (A)和有机溶剂（B)相同或不同，各选自甲醇，乙酸乙酯，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲 烷中的一种或二种，其与式（I )化合物的体积重量比为（1-10) :1。8. 根据权利要求6所述的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，所述中的固体碱 选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，其与式（I )化合物的重量比为（1-10) :1。9. 根据权利要求6所述的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于步骤2)中式II所示 的化合物与二氯亚砜的摩尔比为1:3. 5。10. -种盐酸苯达莫司汀的制备方法，包含如下步骤： 1) 在冰醋酸和水的存在下，式（I )化合物与环氧乙烷反应，其特征在于，反应结束后加 入乙酸乙酯，再缓慢加入碳酸钠，然后过滤除去固体物质，所得滤液干燥浓缩至干，再往浓 缩物中加乙酸乙酯析出析出固体的式（II)化合物； 2) 在氯仿的存在下，式（II)化合物与二氯亚砜进行氯代反应，反应完全后反应液浓缩， 其特征在于式（II)化合物与二氯亚砜的摩尔比为1:3. 5 ; 3) 向步骤2)得到的残留物中加入浓盐酸水解，然后重结晶得到盐酸苯达莫司汀。【专利摘要】本专利技术关于，包括将5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸酯与环氧乙环反应直接得到固体中间体4-{5-双-（2-羟乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸酯，然后与二氯亚砜发生氯代反应最后生成盐酸苯达莫司汀，该方法与现有技术相比，具有操作简便，减少了废水的产生，简化了后处理流程，降低了氯化试剂的使用量，降低成本，也有减少了对环境的污染，且收率高，纯度高，适于工业生产。【IPC分类】C07D235-16【公开号】CN104744374【申请号】CN201310639436【专利技术人】何党军, 杨淑芳, 刘永杰, 谢美畴, 宋浩 【申请人】杭州容立医药科技有限公司【公开日】2015年7月1日【申请日】2013年12月4日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸苯达莫司汀的制备方法，包括如下步骤：1）式（Ⅱ)化合物与二氯亚砜进行氯代反应，反应完全后反应液浓缩，其特征在于，式（Ⅱ）化合物与二氯亚砜的摩尔比为1:2‑5；2）向步骤1）中得到的浓缩物中加入浓盐酸水解，然后重结晶得到盐酸苯达莫司汀。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何党军，杨淑芳，刘永杰，谢美畴，宋浩，
申请(专利权)人：杭州容立医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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