苯达莫司汀的制剂制造技术

本发明专利技术公开了长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物。所述组合物可包含：苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的流体，所述流体包含：PEG和PG的混合物，足够量的有机化合物或无机化合物，以获得pH从约6.0到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP专论测量；和任选的抗氧剂。在从约5℃到约25℃的温度下至少约15个月的储存之后，含有苯达莫司汀的组合物含有少于约5％的总酯，标准化峰面积响应(“PAR”)通过高效液相色谱(“HPLC”)在223nm波长处进行测定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯达莫司汀的制剂相关申请交叉引用本专利申请要求35U.S.C§119(e)下的2012年2月14日提交的、名称为“苯达莫司汀的制剂”的美国临时专利申请No.61/598,729的优先权，所述内容以引用方式全部并入本文。
苯达莫司汀游离碱表示为以下结构式(I)：苯达莫司汀用于治疗多种癌症，包括白血病、霍奇金病和多发性骨髓瘤。苯达莫司汀是商品TreandaTM的活性成分，该商品是用于重新构建的冻干粉末。
技术介绍
一旦对冻干产品进行重新构建，苯达莫司汀则呈现出快速降解。由于存在高度不稳定的脂肪族的氯原子，苯达莫司汀通过直接取代而不是加成消除的方式进行水解。苯达莫司汀的一些主要的降解产物为单羟基化合物已知如HP1(水解产物1)和二羟基化合物HP2(水解产物2)。单羟基化合物在相对保留时间(RRT)0.6处表现为主要杂质，而二羟基化合物在RRT0.27处表现为主要杂质。在RRT1.2处出现的较小峰目前未知。苯达莫司汀在水中的稳定性是在几小时内测量的，因此其不适于以液体形式长期储存。冻干品具有良好的化学稳定性。然而，冻干品的重新构建在临床上是不方便的，占用15-30分钟并涉及化学不稳定性。这需要稳定性提高的即用型(RTU)苯达莫司汀制剂。一些含低分子量PEG的胃肠外制剂的长期产品稳定性批次之间具有显著的差异。已经确定这种不可接受的性质至少部分、可能全部是由于所含PEG而引起的。这些制剂中观察到的降解量通常是苯达莫司汀的PEG-酯的形式，其对该制剂的所预期的货架期产生不利影响。批次之间的稳定性的可重现性确保了一致的产品效价(potency)，并降低了不成熟产品召回和销毁的需要。低分子量的聚乙二醇(PEG)如液体的PEG具有200到600的分子量，PEG400最常用，已被用于药物制剂几十年。它们可从全球许多家供应商处获得。已经发现赋形剂的稳定性存在显著差异，这取决于供应商、储存条件和处理条件等等。有时，收到供应商的包括PEG的批次带有所希望的性能说明书。其他时候，它们则没有。这甚至在某些情况下当使用某供应商的PEG制备的初始批次满足了性能要求时发生。防止或抵消液体制剂中一些PEG效果的恶化将是该领域的进步。本专利技术突出了这种需要。
技术实现思路
本专利技术的一些方面，液体的含有苯达莫司汀的组合物包含：a)含有丙二醇和聚乙二醇混合物的药学上可接受的流体；b)足够量的有机化合物或无机化合物，以获得pH值从约6.0到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的美国药典(USP)官方专论进行测量；和c)稳定量的抗氧剂。组合物中所含苯达莫司汀的量以盐酸盐进行计算，优选为从约20mg/mL到约60mg/mL。本专利技术更进一步的方面包括使用含有苯达莫司汀的组合物及其套件进行治疗的方法。本专利技术的液体组合物的一个优点在于其具有实质上提高的长期稳定性。克服了由所含PEG导致的批次之间的稳定性差异。例如，在从约5℃到约25℃的温度下至少约15个月之后，本专利技术的苯达莫司汀组合物基本上不含杂质。本专利技术的制剂有利于即用或以备进一步的稀释。当需要治疗时，不需要进行冻干粉末的重新构建。除非有不同的定义，本文中所有的技术和科学术语具有相同的含义，这正如本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的。如果本文中对一术语具有多重的定义，则以本部分为主，除非有其他说明。正如本文所用的，RRT是通过相关峰的保留时间被主峰的保留时间相除而计算出的。RRT<1的任意峰在主峰之前洗脱出来，而RRT>1的任意峰在主峰之后洗脱出来。为了本专利技术的目的，“基本上不含杂质”应理解为，在从约5℃到约25℃的温度下约15个月的期限之后，包括含有苯达莫司汀的组合物中全部的聚乙二醇酯和丙二醇酯的量少于约5％，以通过高效液相色谱(HPLC)在223nm波长处测定的标准化峰面积响应(PAR)进行计算。杂质的量也可以以组合物或制剂中苯达莫司汀(或其盐)的初始量为基础来计算。在一个实施方案中，在从约5℃到约25℃温度下至少约2年之后，通过例如PEG-苯达莫司汀酯和其PG酯而证实由于苯达莫司汀降解而形成的本专利技术组合物中的总杂质的量小于约3％，更优选小于约2.4％，PAR通过HPLC在223nm波长处测定。为了本专利技术的目的，药学上可接受的流体为适于制药应用的流体。优选地，在从约5℃到约25℃的温度下至少约15个月的储存期限之后，本专利技术组合物中，任意单一聚乙二醇酯的量不超过0.2％，且任意单一丙二醇酯的量不超过1.5％，PAR通过HPLC在223nm波长处测定。优选地，全部聚乙二醇酯的量小于约2％。优选地，全部丙二醇酯的量小于约3％。在一些方面，当在本专利技术所述的条件下储存时，显示长期储存稳定性的本专利技术组合物的时间的量为至少约18个月，且优选至少约2年。根据本专利技术的一方面，本专利技术提供了长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物，其包含：a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和b)药学上可接受的流体，包含：i)PEG和PG的混合物；ii)足够量的有机化合物或无机化合物或其混合物，以获得表观pH为约6.0到约11的聚乙二醇，并按照用于聚乙二醇的USP官方专论进行测量；以及iii)稳定量的抗氧剂。在约5℃到约25℃温度下至少约15个月之后，本专利技术组合物中的由于组合物中苯达莫司汀降解而形成的总杂质少于约5％，PAR通过HPLC在223nm波长处进行测定，这样具有至少相同期限或更长的长期稳定性。优选地，含有苯达莫司汀的组合物显示了至少约2年的长期储存稳定性，特别是在低温(冷藏)的温度下储存时。在本专利技术的一些方面，苯达莫司汀优选在制剂中以盐酸盐的形式存在。在本专利技术的一些方面，本专利技术组合物中苯达莫司汀的浓度以盐酸盐为基础计为约10mg/mL到约100mg/mL，优选20mg/mL到约60mg/mL。优选本专利技术组合物中苯达莫司汀的浓度为从约25mg/mL到约50mg/mL，更优选从约30mg/mL到约50mg/mL。可以理解，该组合物包含上述范围内的任意有用的浓度，即10、20、25、30、35、40、45、50、55、60…100都是可以考虑的。在其他实施方案中，组合物中苯达莫司汀的浓度为约25mg/mL。在可替换的方面，苯达莫司汀的量超出这些范围，但该量是足以用于单次或多次施用的剂量，其通常被认为是有效的量。在本专利技术的几个实施方案中，药学上可接受的流体为非水性的，且可以是但非必要是用于苯达莫司汀或其盐的溶剂。在这方面，药学上可接受的流体为丙二醇(PG)和聚乙二醇(PEG)的混合物。例如，药学上可接受的流体可包含约50％的PEG和约50％PG。可替换地，药学上可接受的流体包含约95％的PEG和约5％PG。PEG和PG的量可以在该范围内变化，即在药学上可接受的流体中PEG:PG的比例可以从约95:5到约50:50进行变化。在这个范围内，药学上可接受的流体含有约75％的PEG和约25％的PG；优选80％的PEG和20％的PG。在另一实施方案中，药学上可接受流体可包含约85％的PEG和约15％的PG，而另一优选的药学上可接受流体包含约90％的PEG和约10％的PG。PEG的分子量在药学上可接受的重量范围内，尽管PEG400是在本专利技术许多方面中都是优选的。根据用于聚乙二醇的USP官方专论，参见USP35-NF本文档来自技高网...

【技术保护点】
长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物，包含：a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和b)药学上可接受的流体，包含：i)聚乙二醇和丙二醇的混合物；ii)足够量的有机化合物或无机化合物，以获得pH从约6.0到约11的聚乙二醇，按照用于聚乙二醇的USP官方专论测量；和iii)稳定量的抗氧剂；在从约5℃到约25℃的温度下至少约15个月的储存之后，所述含有苯达莫司汀的组合物含有少于约5％的总的聚乙二醇酯和丙二醇酯，标准化峰面积响应(“PAR”)通过高效液相色谱(“HPLC”)在223nm波长处进行测定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.14 US 61/598,7291.长期储存稳定的含有苯达莫司汀的组合物，包含：a)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；和b)药学上可接受的流体，包含：i)聚乙二醇、丙二醇；ii)足够量的有机化合物或无机化合物以使所述长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物具有从3.3到4.2的pH值，按照用于聚乙二醇的USP官方专论测量，其中所述无机化合物选自由氢氧化物的盐和磷酸盐组成的组，所述有机化合物选自由羧基化合物、含氮化合物、碳酸类和它们的盐组成的组；和iii)2.5mg/mL～35mg/mL的抗氧剂；其中，聚乙二醇与丙二醇比为从95:5到50:50；在从5℃到25℃的温度下至少15个月的储存之后，所述含有苯达莫司汀的组合物含有少于5％的总的聚乙二醇酯和丙二醇酯，标准化峰面积响应(“PAR”)通过高效液相色谱(“HPLC”)在223nm波长处进行测定。2.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，无机化合物为氢氧化钠。3.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，有机化合物为醋酸钠或二乙醇胺。4.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，苯达莫司汀的浓度为20mg/mL到60mg/mL。5.根据权利要求4所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，苯达莫司汀的浓度为25mg/mL到50mg/mL。6.根据权利要求5所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，苯达莫司汀的浓度为25mg/mL。7.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，其包含以体积计90％的聚乙二醇和10％的丙二醇。8.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，其包含以体积计85％的聚乙二醇和15％的丙二醇。9.根据权利要求1所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，抗氧剂选自由硫代甘油、单硫代甘油、硫辛酸、没食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸、偏亚硫酸氢盐、甲醛次硫酸钠、含苯酚的芳香族和脂肪族的化合物和二氢硫辛酸组成的组。10.根据权利要求9所述的长期储存稳定的含苯达莫司汀的组合物，其特征在于，抗氧剂为硫代甘油或单硫代甘油。11.根据权利要求1所述的长期...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳格什·R·帕利普，菲利普·克里斯托夫·巴克斯顿，斯瑞坎斯·孙达拉姆，
申请(专利权)人：鹰制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US