培美曲塞制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含非水溶剂的培美曲塞制剂，该培美曲塞制剂在稀释后当在2℃至8℃下储存时保持稳定至少约48小时。本发明专利技术还涉及包含非水溶剂的培美曲塞制剂，该培美曲塞制剂当在2℃至8℃下储存时保持稳定至少约24个月。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】培美曲塞制剂专利技术背景表现出抗叶酸剂活性的化合物具有众所周知的作为化学治疗剂的作用。一种这样的化合物是培美曲塞(pemetrexed)，其具有化学名称N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸和式(1)的结构：培美曲塞用于治疗胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌。ALIMTA(礼来公司(EliLilly)的培美曲塞产品)目前以注射用冻干培美曲塞二钠的100mg和500mg小瓶供应。根据处方信息，为了制备输注用ALIMTA，将小瓶在足够的0.9％氯化钠注射液(不含防腐剂)中重构，得到含有25mg/mL的ALIMTA的溶液。然后将此浓缩溶液进一步稀释到0.9％氯化钠注射液(不含防腐剂)的溶液中。处方信息警告说，重构和进一步稀释仅建议使用0.9％氯化钠注射液(不含防腐剂)，并且“ALIMTA与含钙稀释剂(包括乳酸林格氏注射液(USP)和林格氏注射液(USP))在物理上不相容，因此不应该使用这些”。含钙稀释剂(诸如乳酸林格氏注射液和林格氏注射液)是医疗环境中用于在静脉内施用之前重构和/或稀释药物产品的常用溶液。需要在用含钙稀释剂重构和/或稀释后是化学稳定的培美曲塞剂型。除了可与更广泛的可用稀释剂一起使用之外，使用这样的剂型将最小化由于不适当的重构或稀释导致的剂型损失以及患者将被施用重构或稀释在不相容稀释剂中的培美曲塞的风险。在溶液中，培美曲塞经历水解并迅速降解。由于这种快速降解，培美曲塞制剂必须冻干以获得长期稳定性，或者包含稳定剂。然而，重构冻干制剂需要多个步骤，每个步骤都增加了使用者错误的风险。此外，冻干制剂的重构在临床上是不方便的并且可能需要长达30分钟。虽然已知稳定的即用型培美曲塞制剂，但它们需要稳定剂，诸如抗氧化剂或氨基酸，如US6,686,365、CN101081305和WO2012015810中所述；或者高水平的非水溶剂，如WO2013144814中所述。使患者对这些额外成分的暴露最小化将是有利的。因此，需要具有极少量的额外成分的稳定的非冻干培美曲塞组合物。为此，我们已开发了稳定的培美曲塞制剂。专利技术概述在某些实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含培美曲塞和以小于0.30ml/mL的浓度存在的非水溶剂，其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。在另外的实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含25mg/mL的培美曲塞、250μL/mL的丙二醇和水，其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。在仍另外的实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含初始浓度为10至50mg/mL的培美曲塞和以小于0.30ml/mL的浓度存在的非水溶剂，其中该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少12个月后包含该初始培美曲塞浓度的至少90％。在另外的实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含25mg/mL的培美曲塞、250μL/mL的丙二醇和水，其中该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少12个月后包含该初始培美曲塞浓度的至少90％。在某些实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含培美曲塞和以小于0.30ml/mL的浓度存在的非水溶剂，其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24小时后包含不超过8％w/w的总杂质。在另外的实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含25mg/mL的培美曲塞、250μL/mL的丙二醇和水，其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24小时后包含不超过8％w/w的总杂质。在仍另外的实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含初始浓度为10至50mg/mL的培美曲塞和以小于0.30ml/mL的浓度存在的非水溶剂，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24小时后包含不超过8％w/w的总杂质。在另外的实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含25mg/mL的培美曲塞、250μL/mL的丙二醇和水，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24小时后包含不超过8％w/w的总杂质。本专利技术的其他实施方案包括：1.一种药物组合物，其包含：a)培美曲塞，以及b)以小于0.30mL/mL存在的非水溶剂；其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少12小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。2.实施方案1的药物组合物，其中该组合物在稀释并储存选自以下项的时段时保留该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％：a)至少24小时，以及b)至少48小时。3.实施方案1的药物组合物，其中该组合物在稀释并储存选自以下项的时段时保留该培美曲塞的初始剂量浓度的至少95％：a)至少12小时，b)至少24小时，以及c)至少48小时。4.实施方案1的药物组合物，其中该组合物在稀释并储存选自以下项的时段时保留该培美曲塞的初始剂量浓度的至少98％：a)至少12小时，b)至少24小时，以及c)至少48小时。5.实施方案1的药物组合物，其中该药学上可接受的稀释剂选自由以下项组成的组：生理盐水、注射用水、5％葡萄糖水溶液、林格氏注射液和乳酸林格氏注射液。6.实施方案1的药物组合物，其包含10至50mg/mL的培美曲塞。7.实施方案6的药物组合物，其包含25mg/mL的培美曲塞。8.实施方案1的药物制剂，其中该非水溶剂选自由以下项组成的组：丙二醇、乙醇、聚乙二醇或其组合。9.实施方案8的药物制剂，其中该非水溶剂是丙二醇。10.实施方案9的药物制剂，其中丙二醇以250μL/mL存在。11.实施方案1的药物组合物，其包含至少0.50mL/mL的水。12.实施方案1的药物组合物，其中该培美曲塞呈培美曲塞二元酸的形式。13.实施方案1的药物组合物，其中该培美曲塞呈培美曲塞二钠的形式。14.实施方案1的药物组合物，其基本上不含抗氧化剂。15.一种药物组合物，其包含a)25mg/mL的培美曲塞，以及b)250μL/mL的丙二醇c)水其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。16.实施方案15的药物组合物，其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少48小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。17.一种药物组合物，其包含：a)初始浓度为10至50mg/mL的培美曲塞，以及b)以小于0.30mL/mL存在的非水溶剂，其中该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少12个月后包含该初始培美曲塞浓度的至少90％。18.实施方案17的药物组合物，其中该组合物在储存选自以下项的时段后包含该初始培美曲塞浓度的至少90％：a)至少18个月，以及b)至少24个月。19.实施方案17的药物组合物，其中该组合物在储存选自以下项的时段后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：a)培美曲塞，以及b)以小于0.30mL/mL存在的非水溶剂；其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少12小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含：a)培美曲塞，以及b)以小于0.30mL/mL存在的非水溶剂；其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少12小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。2.权利要求1的药物组合物，其中该组合物在稀释并储存选自以下项的时段时保留该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％：a)至少24小时，以及b)至少48小时。3.权利要求1的药物组合物，其中该组合物在稀释并储存选自以下项的时段时保留该培美曲塞的初始剂量浓度的至少95％：a)至少12小时，b)至少24小时，以及c)至少48小时。4.权利要求1的药物组合物，其中该组合物在稀释并储存选自以下项的时段时保留该培美曲塞的初始剂量浓度的至少98％：a)至少12小时，b)至少24小时，以及c)至少48小时。5.权利要求1的药物组合物，其中该药学上可接受的稀释剂选自由以下项组成的组：生理盐水、注射用水、5％葡萄糖水溶液、林格氏注射液和乳酸林格氏注射液。6.权利要求1的药物组合物，其包含10至50mg/mL的培美曲塞。7.权利要求6的药物组合物，其包含25mg/mL的培美曲塞。8.权利要求1的药物制剂，其中该非水溶剂选自由以下项组成的组：丙二醇、乙醇、聚乙二醇或其组合。9.权利要求8的药物制剂，其中该非水溶剂是丙二醇。10.权利要求9的药物制剂，其中丙二醇以250μL/mL存在。11.权利要求1的药物组合物，其包含至少0.50mL/mL的水。12.权利要求1的药物组合物，其中该培美曲塞呈培美曲塞二元酸的形式。13.权利要求1的药物组合物，其中该培美曲塞呈培美曲塞二钠的形式。14.权利要求1的药物组合物，其基本上不含抗氧化剂。15.一种药物组合物，其包含a)25mg/mL的培美曲塞，以及b)250μL/mL的丙二醇c)水其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。16.权利要求15的药物组合物，其中在用药学上可接受的稀释剂稀释至培美曲塞的初始剂量浓度时，该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少48小时后包含该培美曲塞的初始剂量浓度的至少90％。17.一种药物组合物，其包含：a)初始浓度为10至50mg/mL的培美曲塞，以及b)以小于0.30mL/mL存在的非水溶剂，其中该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少12个月后包含该初始培美曲塞浓度的至少90％。18.权利要求17的药物组合物，其中该组合物在储存选自以下项的时段后包含该初始培美曲塞浓度的至少90％：a)至少18个月，以及b)至少24个月。19.权利要求17的药物组合物，其中该组合物在储存选自以下项的时段后包含该初始培美曲塞浓度的至少95％：a)至少12个月，b)至少18个月，以及c)至少24个月。20.权利要求17的药物组合物，其中该组合物在储存选自以下项的时段后包含该初始培美曲塞浓度的至少98％：a)至少12个月，b)至少18个月，以及c)至少24个月。21.权利要求17的药物组合物，其具有25mg/mL的初始培美曲塞浓度。22.权利要求17的药物制剂，其中该非水溶剂选自由以下项组成的组：丙二醇、乙醇、聚乙二醇或其组合。23.权利要求22的药物制剂，其中该非水溶剂是丙二醇。24.权利要求23的药物制剂，其中丙二醇以250μL/mL存在。25.权利要求17的药物组合物，其包含至少0.50mL/mL的水。26.权利要求17的药物组合物，其中该培美曲塞呈培美曲塞二元酸的形式。27.权利要求17的药物组合物，其中该培美曲塞呈培美曲塞二钠的形式。28.权利要求17的药物组合物，其基本上不含抗氧化剂。29.一种药物组合物，其包含a)25mg/mL的初始培美曲塞浓度，b)250μL/mL的丙二醇，以及c)水；其中该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少12个月后包含该初始培美曲塞浓度的至少90％。30.权利要求29的药物组合物，其中该组合物在2℃至8℃的温度下储存至少24个月...

【专利技术属性】
技术研发人员：FJ·陈，S·L·克里尔，
申请(专利权)人：鹰制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US