本发明专利技术公开了6‑氯‑5‑硝基‑2,4‑二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用，所述6‑氯‑5‑硝基‑2,4‑二氨基嘧啶的合成方法是以盐酸胍、氨基甲酰乙酸乙酯和NaClO在酸性条件下于有机溶剂中反应制得目标化合物。本发明专利技术通过实验研究首次发现6‑氯‑5‑硝基‑2,4‑二氨基嘧啶具有优良的抗CML药效，可以用于制备治疗CML的药物。
Application of 6-chloro-5-nitro-2,4-diaminopyrimidine in the treatment of chronic myeloid leukemia
The invention discloses the application of 6 chloro 5 nitro 2,4 diaminopyrimidine in the treatment of chronic myeloid leukemia drugs. The synthesis method of 6 chloro 5 nitro 2,4 diaminopyrimidine is to prepare the target compound by reacting guanidine hydrochloride, ethyl carbamoacetate and NaClO in an organic solvent under acidic conditions. The invention for the first time finds that 6 chloro 5 nitro 2,4 diaminopyrimidine has excellent anti-CML effect and can be used to prepare drugs for treating CML.
【技术实现步骤摘要】
6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用
本专利技术具体涉及6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的合成方法及其在制备慢性粒细胞白血病药物中的应用，属于医药化学领域。
技术介绍
白血病（Leukemia）是一群癌症种类的统称，通常发病于骨髓，造成不正常白血球的大量增生，这些异常增加的白血球都尚未发育完成，称之为芽细胞或白血病细胞。慢性粒细胞性白血病（ChronicMyelocyticLeukemia，CML），源自费城染色体（Philadelphiachromosome）的染色体易位现象即9号染色体长臂移至22号染色体短臂上，该类白血病占整体白血病每年新症患者约15%，具体表现为人体骨髓中的主要粒细胞不受管制地增长，并在血液中积累而形成，通常伴生一种骨髓增生性疾病。目前针对该类白血病主要采用标靶治疗方式如药物伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）和尼罗替尼（nilotinib）等。随着该类酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)的问世，越来越多的慢性粒细胞白血病患者从中获益,且生活质量明显改善。但目前面临的药物毒副作用、不耐受、耐药、疾病进展、停药复发等问题仍使该类白血病的治疗面临巨大挑战，因此寻找安全有效、毒副作用小的抗CML药物在该类疾病的治疗中尤其重要。式Ⅱ6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶其结构中存在嘧啶母核类似结构，作为一种常用中间体化合物，目前尚未有明确的药理研究，相关专利（US5863924）公开了一系列可作为5-HT2B受体拮抗剂的芳基嘧啶衍生物（结构见式Ⅱ），说明该母核结构化合物作为5-HT2B受体拮抗剂具有良好的成药性，但其未涉及白血病的治疗。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶（CAS：6036-64-2）在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的用途。本专利技术的另一个目的是提供6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的制备方法。本专利技术实现过程如下：6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。上述6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的合成方法如下：以盐酸胍、氨基甲酰乙酸乙酯和NaClO在酸性条件下于有机溶剂中反应制得目标化合物6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶。具体合成方法包括以下步骤：（1）将盐酸胍和氨基甲酰乙酸乙酯用有机溶剂溶解，加入酸性试剂调节pH为5~5.5，加热到60℃~80℃，回流反应；（2）向反应体系中继续加入NaClO，保持步骤（1）温度不变，继续回流反应；（3）停止加热，待反应体系温度降至常温，在冰水浴下继续向反应体系中加入金属硝酸盐和醋酐，继续反应；（4）薄层层析方法跟踪反应至完全，待体系冷却完全，将反应体系的固液混合物减压蒸去溶剂，过滤，洗涤滤饼得6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶粗品；（5）将6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶粗品加入有机溶剂重结晶，过滤、干燥即可。步骤（1）中的有机溶剂选自乙醇、异丙醇或乙腈，进一步优选为乙醇，回流反应10~12小时，回流温度优选为65℃。步骤（1）中的盐酸胍和氨基甲酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1~1:1.5，进一步优选为1:1.2。步骤（1）中的酸性试剂选自ZnCl2、AlCl3、盐酸、冰醋酸，进一步优选为冰醋酸。步骤（2）中回流反应2~3小时。步骤（3）中的金属硝酸盐选自硝酸钾或三水硝酸铜，进一步优选为三水硝酸铜，金属硝酸盐和醋酐的摩尔比为4:1~6:1，优选为5:1，磁力搅拌下反应30~40分钟。上述步骤（5）中的重结晶溶剂为乙醇。本专利技术通过实验研究首次发现6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶具有优良的抗CML药效，可以用于制备治疗CML的药物。本专利技术制备方法采用“一锅法”，制备简单，产率高。本专利技术公开的6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在制备治疗CML的应用属于首次公开，将其用于CML的治疗具有显著的新颖性和创造性。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本专利技术的范围和实质。实施例1化合物6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的制备于100mL圆底烧瓶中，按投料比（盐酸胍:氨基甲酰乙酸乙酯(1:1.2)）将盐酸胍100mg（1.04mmol）、氨基甲酰乙酸乙酯164mg（1.25mmol）溶于45mL乙醇，磁力搅拌下缓慢滴加冰醋酸调节体系pH≈5，加热到65℃，反应12小时后加入37mg（0.50mmol）NaClO，继续反应2小时，停止加热，待反应体系温度降至常温，在冰水浴下继续向反应体系中按摩尔比（硝酸钾：醋酐（5：1））硝酸钾162mg（1.51mmol）和醋酐31mg（0.31mmol），磁力搅拌下反应30分钟，用薄层色谱监控反应，待体系冷却完全，将反应体系的固液混合物减压蒸去溶剂，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶粗品。进一步将粗品置于40mL乙醇中进行重结晶，过滤，干燥得到目标化合物精品125.1mg（0.66mmol），总摩尔收率为63.5%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65(2H,s),6.42(2H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.1,155.8,114.3,130.2;MS(ESI)for(M+H)+:190.0。实施例2化合物6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的制备于100mL圆底烧瓶中，按投料比（盐酸胍:氨基甲酰乙酸乙酯(1:1.2)）将盐酸胍100mg（1.04mmol）、氨基甲酰乙酸乙酯164mg（1.25mmol）溶于45mL乙醇，磁力搅拌下加入适量ZnCl2固体调节体系PH≈5，加热到65℃，反应12小时后加入37mg（0.50mmol）NaClO，继续反应2小时，停止加热，待反应体系温度降至常温，在冰水浴下继续向反应体系中按摩尔比（硝酸钾：醋酐（5：1））硝酸钾162mg（1.51mmol）和醋酐31mg（0.31mmol），磁力搅拌下反应30分钟，用薄层色谱监控反应，待体系冷却完全，将反应体系的固液混合物减压蒸去溶剂，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶粗品。进一步将粗品置于40mL乙醇中进行重结晶，过滤，干燥得到目标化合物精品92.8mg（0.49mmol），总摩尔收率为47.5%。实施例3化合物6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的制备于100mL圆底烧瓶中，按投料比（盐酸胍:氨基甲酰乙酸乙酯(1:1.2)）将盐酸胍80mg（0.84mmol）、氨基甲酰乙酸乙酯132.4mg（1.01mmol）溶于40mL乙腈，磁力搅拌下缓慢滴加HCl调节体系PH≈5，加热到65℃，反应12小时后加入29mg（0.40mmol）NaClO，继续反应2小时，停止加热，待反应体系温度降至常温，在冰水浴下继续向反应体系中按摩尔比（硝酸钾：醋酐（5：1））硝酸钾93mg（0.92mmol）和醋酐18mg（0.18mmol），磁力搅拌下反应30分钟，用薄层色谱监控反应，待体系冷却完全，将反应体系的固液混合物减压蒸去溶剂，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.6‑氯‑5‑硝基‑2,4‑二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶在治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶的合成方法如下：以盐酸胍、氨基甲酰乙酸乙酯和NaClO在酸性条件下于有机溶剂中反应制得目标化合物6-氯-5-硝基-2,4-二氨基嘧啶。3.根据权利要求2所述应用，其特征在于合成方法包括以下步骤：（1）将盐酸胍和氨基甲酰乙酸乙酯用有机溶剂溶解，加入酸性试剂调节pH为5~5.5，加热到60℃~80℃，回流反应；（2）向反应体系中继续加入NaClO，保持步骤（1）温度不变，继续回流反应；（3）停止加热，待反应体系温度降至常温，在冰水浴下继续向反应体系中加入金属硝酸盐和醋酐，继续反应；（4）薄层层析方法跟踪反应至完全，待体系冷却完全，将反应体系的固液混合物减压...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，田丹妮，夏娟，唐永红，常明辉，史楷岐，李菡，王学川，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61
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