苯达莫司汀衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及苯达莫司汀酯和苯达莫司汀酰胺以及它们用于治疗癌症的用途：(I)其中R1是C6-C24烷基或聚乙二醇；并且(II)其中R2是C1-C24亚烷基；并且R3是-COOC1-3烷基；或者R2-R3是C1-C24烷基；或其药用可接受的盐形式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】苯达莫司订衍生物及其使用方法 相关申请的交叉参考 本申请要求2012年11月12号提交的美国临时申请号61/725, 213和2013年3 月12号提交的美国临时申请号61/776, 951的权益，所述申请的整体通过参考并入本文中。
本专利技术涉及用于治疗癌症的苯达莫司汀的酯和酰胺。
技术介绍
苯达莫司汀即4--1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸： 作为盐酸盐在RIB0MUSTIN和TREANDA的商品名下市售，并且是已经成功用于治疗 如下疾病的化合物：血癌例如慢性淋巴细胞性白血病，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和多发性 骨髓瘤。这些产品作为静脉内输注液进行施用。 然而，苯达莫司汀治疗固体肿瘤的用途被该化合物在水性环境中的化学不稳定性 所限制。的确，已报道苯达莫司汀在体内具有仅约6-10分钟的半衰期。结果，苯达莫司汀 的循环水平没有维持足够长的时间，以使得苯达莫司汀到达循环系统外的肿瘤。需要增加 苯达莫司汀循环时间的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及式I的化合物或其药用可接受的盐形式： 其中&是(：6-(：24烷基或聚乙二醇。还描述了使用式I的化合物治疗固体和非固体 癌瘤的方法。 本专利技术还涉及式IA的化合物或其药用可接受的盐形式用于治疗固体和非固体癌 瘤的用途： 其中R是烷基或聚乙二醇。 本专利技术还涉及式II的化合物或其药用可接受的盐形式：其中私是C「(：24亚烷基；并且R 3是-C00C : 3烷基；或者R 2-R3是C「C24烷基。使用 式II的化合物治疗固体和非固体癌瘤的方法。 包含式I或IA的化合物的纳米粒子和包含这些纳米粒子的冻干组合物也在本发 明的范围内。【附图说明】 图1示出了 CD-1小鼠中本专利技术特定实施方式的血浆水平，以3mg/kg静脉注射给 药，在 3 % DMS0、30 % Solutol、100 y L 中。 图2示出了苯达莫司汀盐酸盐和本专利技术的特定实施方式对具有MDA-MB-231移植 瘤的小鼠的肿瘤体积的影响。 图3示出了在使用本专利技术的特定实施方式治疗MDA-MB-231乳腺肿瘤S9后随时间 观察到的苯达莫司汀的量。 图4示出了在使用本专利技术的特定实施方式治疗H460非小细胞肺肿瘤S9后随时间 观察到的苯达莫司汀的量。 图5示出了使用不同的制剂在大鼠中给药本专利技术的一个实施方式后，大鼠中苯达 莫司汀的血浆水平。图6示出了使用不同的制剂在大鼠中给药本专利技术的一个实施方式后，大鼠中所述 实施方式的血浆水平。 图7示出了本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C14酯的纳米粒子的低温TEM图像。 图8示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C12酯后，苯 达莫司汀和本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C 12酯（作为液体和纳米粒子制剂）的血浆 水平。 图9示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C 12酯后，苯 达莫司汀和本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C12酯（作为液体和纳米粒子制剂）的血液 水平。 图10示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C 12酯后，苯 达莫司汀和本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C12酯（作为液体和纳米粒子制剂）的脑水 平。 图11示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C 12酯后，苯 达莫司汀和本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C12酯（作为液体和纳米粒子制剂）的肝水 平。 图12示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C 12酯后，苯 达莫司汀和本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C12酯（作为液体和纳米粒子制剂）的肺水 平。 图13示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C 12酯后，苯 达莫司汀和本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C12酯（作为液体和纳米粒子制剂）的脾水 平。 图14示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C 12酯后，苯 达莫司汀和本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C12酯（作为液体和纳米粒子制剂）的肾水 平。 图15示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药后，在施用本专利技术的一 个实施方式苯达莫司汀C 12酯（作为液体制剂）后，大鼠中苯达莫司汀的血浆、血液和器官 水平。 图16示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C 12酯（作 为液体制剂）后，大鼠中本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C12酯的血浆、血液和器官水平。 图17示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药后，在施用本专利技术的一 个实施方式苯达莫司汀C 12酯（作为纳米粒子制剂）后，大鼠中苯达莫司汀的血浆、血液和 器官水平。 图18示出了在以30mg/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药苯达莫司汀C 12酯（作 为纳米粒子制剂）后，大鼠中本专利技术的一个实施方式苯达莫司汀C12酯的血浆、血液和器官 水平。 图19示出了在以3mg当量/kg静脉注射（lmL/kg)向大鼠给药后，在施用本专利技术 的实施方式苯达莫司汀PEG-2000酯和苯达莫司汀PEG-5000酯后，大鼠中苯达莫司汀的血 浆水平。与TREANDA进行比较。 图20示出了在以3mg/kg静脉注射（3% DMS0,30% Solutol)给药本专利技术的实施 方式后，⑶-1小鼠中苯达莫司汀的血浆水平。 图21示出了在52, 000x的放大率下的本专利技术的代表性纳米粒子实施方式。在样 品中观察到：显得比周围的缓冲液更加均匀致密的球形粒子（最左的箭头），背景中的小粒 子（最右的箭头）。插图以更大比例显示由最左边的箭头表示的两个粒子。在左图中的十 字之间的距离为28nm，在右边插图中的十字之间的距离为43nm。比例尺：200nm。 图22示出了在52, OOOx的放大率下的本专利技术的代表性纳米粒子实施方式。在样 品中观察到：显得比周围的缓冲液更加均匀致密的球形粒子（最左的箭头），背景中的小粒 子（最右的箭头）。插图以更大比例显示由最左边的箭头表示的两个粒子。在左图中的十 字之间的距离为28nm，在右边插图中的十字之间的距离为43nm。比例尺：200nm 图23示出了在施用VELCADE⑧、苯达莫司汀和苯达莫司汀C12酯纳米粒子后 的肿瘤体积。 图24示出了在施用VELCADE?、苯达莫司汀和苯达莫司汀C12酯纳米粒子后 的体重测量。【具体实施方式】 已经发现，将苯达莫司汀的羧酸部分转化为烷基酯基团、聚乙二醇酯基团或 (；-(： 24烷基酰胺基团产生提供苯达莫司汀较长循环时间的化合物。尽管不希望束缚于任何 特定理论，但认为酯或酰胺部分降低了苯达莫司汀分子的溶解度，产生针对水性环境的保 护效果。随着时间推移，酯或酰胺部分被水解，从而暴露出活性苯达莫司汀分子的羧酸部 分。整体结果是随着时间推移产生了苯达莫司汀。 通过改变酯/酰胺部分中的碳数目，可以修饰所得苯达莫司汀衍生物的亲脂性。 增加的亲脂性与酯/酰胺的增加的稳定性和苯达莫司汀更长的循环时间相关。 在本专利技术范围内的是式IA的化合物或其药用可接受的盐形式： 其中R是(；-(：24烷基或聚乙二醇。式IA的化合物对于治疗患者中的固体或非固 体癌瘤是有用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：其中R1是C6‑C24烷基或聚乙二醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗格·P·巴卡列，彼得·D·布朗，陈建，安东尼·S·查格尔，拉切尔·Y·拉贝尔，罗伯特·E·麦凯恩，皮约什·R·帕特尔，雷内·C·勒姆麦尔，
申请(专利权)人：易格尼塔公司，
类型：发明
国别省市：美国;US