用于治疗创伤性脑损伤的药物组合物及其制剂制造技术

本发明专利技术提供一种用于治疗创伤性脑损伤的药物组合物及其制剂，所述药物组合物包含依达拉奉和异克舒令，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物能够改善脑外伤后神经功能，减轻脑外伤后脑水肿程度，抑制神经细胞凋亡，减少小胶质细胞介导的中枢炎症反应。

Pharmaceutical compositions and preparations for the treatment of traumatic brain injury

【技术实现步骤摘要】
用于治疗创伤性脑损伤的药物组合物及其制剂
本专利技术属于医药
，涉及一种用于治疗脑损伤的药物，具体涉及一种用于治疗创伤性脑损伤的药物组合物及其制剂。
技术介绍
创伤性脑损伤(Traumaticbraininjury,TBI)，也称为颅内损伤，是神经外科常见疾病，且是公认的多发病及难愈的伤病之一。大量研究证实，TBI后的脑功能障碍不仅是由于最初的机械外力等原发性损伤的作用所致，而且很大程度上与损伤后发生的复杂的神经元“二次打击”即继发性神经元损伤有关，其机制主要包括钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、线粒体功能障碍、氧化应激、细胞凋亡及炎症反应等。在TBI发生后早期，即有大量致炎因细胞因子的释放和免疫细胞的激活。免疫细胞的激活，反过来又会导致自由基和更多的炎症介质的释放。无论这种炎症级联反应由何种因素启动，对炎症反应的抑制都可以减轻脑水肿，减少神经元细胞的凋亡或胶质增生。炎症反应是继发性脑损伤最主要的病理过程，其中炎症因子在脑外伤后炎症反应中起重要作用，许多炎症因子在脑损伤后高表达，被认为与脑损伤程度密切相关。TNF-α是较早释放的重要促炎细胞因子，在炎症反应过程中可以激活细胞因子级联反应，诱导IL和次级炎症介质的合成，可造成脑水肿，血脑屏障破坏从而加重脑组织损伤。IL-6、IL-1α，IL-1β也是脑损伤炎症反应链中的一个重要的炎性细胞因子；而IL-10作为一种抗炎因子，可抑制炎性细胞激活、迁移、粘附，减少多种炎性细胞因子合成和释放，并能减少神经元过多凋亡。TBI后可导致巨噬细胞等炎性细胞活化、氧自由基激活，从而引发脑内细胞因子的合成、释放、导致机体免疫平衡紊乱。由此提示脑损伤可使促炎因子表达增加，同时抗炎因子分泌也会相应增加，这是由于创伤在引起炎症反应的同时伴有代偿性抗炎反应，代偿性产生抗炎因子来对抗炎症因子，有助于改善炎症反应后所引起的自身组织的破坏。外伤性蛛网膜下腔出血被认为是TBI后脑血管痉挛的重要因素，其中大脑中动脉痉挛最常见。外伤性蛛网膜下腔出血的发生原因主要是TBI导致脑表面血管损伤或颅内桥静脉损伤所致，其在TBI患者中比较常见，也是加重继发性TBI的重要原因。外伤性蛛网膜下腔出血的主要并发症是脑血管痉挛，这也是判断重型TBI预后的重要指标之一。TBI后血管痉挛的独立危险因素包括脑实质的挫伤和炎症反应。广泛的机械损伤和炎症通路的激活作用被认为是TBI后血管痉挛发生的潜在机制。早期TBI的病理生理和细胞事件对患者的预后具有重要作用，其中包括颅内压增高、脑血流减少、脑缺血导致的血脑屏障受损、炎症、缺氧。依达拉奉(Edaravone)是一种自由基清除剂，作为脑保护剂，已被证实对脑缺血再灌注、帕金森病、阿尔茨海默病等多种脑部疾病具有治疗作用。已有研究表明，在TBI模型中，依达拉奉能够改善TBI后大鼠神经行为学障碍，降低脑水肿程度，抑制血脑屏障的破坏，同时逆转组织病理学改变(依达拉奉对创伤性脑损伤大鼠脑保护作用的实验研究，马宝君等，交通医学，2008年第22卷第6期)。还有研究表明，依达拉奉能够调节TBI后神经细胞凋亡通路，对TBI有保护作用(依达拉奉对大鼠重型弥漫性脑创伤后细胞外信号调节激酶1/2信号通路的影响，中国为重病急救医学，2010年第22卷第4期)。还有研究表明依达拉奉治能够减轻TBI后小鼠创伤性脑损伤所诱导的氧化应激反应(依达拉奉对小鼠创伤性脑损伤后氧化应激反应的影响，中华急诊医学杂志，2019年第28卷第3期)。但尚未发现关于依达拉奉对TBI后炎症因子表达和免疫细胞激活的影响。异克舒令(Isoxsuprine)是一种血管扩张剂，能够帮助增加全身多部位血管的血流量，可用于治疗动脉硬化、雷诺氏病、血栓闭塞性脉管炎、脑血管及外周血管痉挛性疾病。但是，现有技术没有关于其对创伤性脑损伤TBI治疗作用的记载。
技术实现思路
本专利技术发现，依达拉奉能够明显减轻TBI后脑水肿的程度，抑制神经细胞凋亡，改善神经行为，减轻小胶质细胞介导的中枢性炎症反应，降低TNF-α、IL1α、IL-1β、IL6的表达。异克舒令能够增强依达拉奉的上述作用，两者联用抑制对脑水肿程度、神经细胞凋亡、和炎症因子表达有显著地增强作用，本专利技术出乎意料的发现依达拉奉和异克舒令的药物组合对预防和/或治疗创伤性脑损伤(TBI)能够产生协同作用。因此，本专利技术第一方面提供一种用于治疗创伤性脑损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含依达拉奉和异克舒令，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物中依达拉奉和异克舒令的重量比为1:5至5:1，优选依达拉奉和异克舒令的重量比为3:1。进一步地，所述药物组合物用于创伤性脑损伤后改善脑外伤后神经功能，减轻脑外伤后脑水肿程度，抑制神经细胞凋亡，减少小胶质细胞介导的中枢炎症反应。进一步地，所述创伤性脑损伤选自脑震荡、闭合性颅脑损伤或开放性颅脑损伤。本专利技术第二方面，提供一种用于治疗创伤性脑损伤的制剂，其特征在于，所述制剂含有前述第一方面所述的药物组合物。进一步地，所述制剂的剂型选自片剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮液、口服液、注射剂、透皮贴剂、或吸入剂。本专利技术第三方面，提供一种含有依达拉奉和异克舒令的药物组合物在制备预防和/或治疗创伤性脑损伤的药物中的应用。进一步地，所述药物组合物用于创伤性脑损伤后改善脑外伤后神经功能，减轻脑外伤后脑水肿程度，抑制神经细胞凋亡，减少小胶质细胞介导的中枢炎症反应。进一步地，所述创伤性脑损伤选自脑震荡、闭合性颅脑损伤或开放性颅脑损伤。本专利技术的药物组合物及其制剂可以通过任何能够递送至脑部的途径使用。施用途径的实例包括但不限于静脉内、鼻内、口服、局部、头皮或通过吸入给药。根据本专利技术的药物组合物，对于口服施用的药物组合物，优选将治疗有效量的一种或多种本专利技术的化合物与可药用的载体按照常规的定量药物混配技术进行混合。载体可以采取多种形式，这取决于给药所需的制剂形式，例如，口服或肠胃外给药。在制备口服剂型的药物组合物时，任何常用的药物介质都可以使用。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂和类似物可被使用。对于固体口服制剂如散剂、片剂、胶囊，以及固体剂型如栓剂，适合的载体和添加剂包括淀粉，糖载体如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂和类似物可被使用。如果需要的话，片剂或胶囊可以通过标准技术进行肠溶包衣用于缓释。使用这些剂型可显著影响在患者中化合物的生物利用度。对于肠胃外制剂而言，载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液，其它成分如分散助剂也可以被包括在内。当将使用无菌水或保持无菌水的无菌状态时，所述组合物和载体也必须灭菌。也可被制备成注射用悬浮液，在这种情况下，适当的液体载体、悬浮剂等也可使用。本专利技术的药物组合物可以单次剂量施用或多次剂量施用。其中，依达拉奉的单次施用剂量在1-150mg范围内，异克舒令的单次施用剂量在1-50mg范围内，优选的依达拉奉的单次施用剂量为30mg，异克舒令的单次施用剂量为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗创伤性脑损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含依达拉奉和异克舒令，以及药学上可接受的载体。/n

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗创伤性脑损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含依达拉奉和异克舒令，以及药学上可接受的载体。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中依达拉奉和异克舒令的重量比为1:5至5:1。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中依达拉奉和异克舒令的重量比为3:1。


4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于创伤性脑损伤后改善脑外伤后神经功能，减轻脑外伤后脑水肿程度，抑制神经细胞凋亡，减少小胶质细胞介导的中枢炎症反应。


5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述创伤性脑损伤选自脑震荡、闭合性颅脑损伤或...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏晓捷，许信龙，陈再丰，邬芬赞，张宏宇，
申请(专利权)人：慈溪市人民医院医疗健康集团慈溪市人民医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33