包括口服或胃部施用依达拉奉的治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于医学治疗用途的液体药物组合物，所述液体药物组合物是非络合的3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮(依达拉奉)的单相水性溶液，并且包含至少7重量％的水和0.2‑9mg/mL依达拉奉，其中治疗包括口服或胃部施用10‑250mL的液体药物组合物以提供30‑300mg的依达拉奉。

Treatment including oral or gastric administration of Edaravone

The invention relates to a liquid pharmaceutical composition for medical treatment. The liquid pharmaceutical composition is a single-phase water-based solution of 3 \u2011 methyl \u2011 1 \u2011 phenyl \u2011 2 \u2011 pyrazoline \u2011 5 \u2011 one (Edaravone), which is not complex, and comprises at least 7% by weight of water and 0.2 \u2011 9mg / ml edaravone, wherein the treatment includes oral or gastric administration of 10 \u2011 250ml of liquid pharmaceutical composition to provide 30 \u2011 300 Edaravone mg.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括口服或胃部施用依达拉奉的治疗
本专利技术涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)在医学治疗中的用途，所述治疗包括口服或胃部施用包含水和依达拉奉的液体药物组合物。
技术介绍
ALS是一种神经退行性病症，其影响位于脑中的上运动神经元和位于脊髓和脑干中的下运动神经元。上运动神经元退行性变通常导致肌肉痉挛，而下运动神经元退行性变导致肌无力、肌萎缩和抽搐。ALS的早期症状通常包括手、臂、腿或脚的肌无力，其导致这些身体部位无力或痉挛。该疾病本身还可能存在于控制讲话或吞咽的肌肉中，导致咀嚼、讲话、吞咽和呼吸困难。随着疾病的进展，它会扩散到身体的其它部位，导致进行性肌无力和瘫痪。ALS患者最终失去他们启动和控制所有自主运动的能力，并且神经肌肉呼吸衰竭使呼吸变得越来越困难。该疾病的早期症状和发展因人而异。感觉神经和自主神经系统不受影响，使听觉、视觉、触觉、嗅觉和味觉以及不随意肌(诸如控制心跳、胃肠道、肠和膀胱功能的那些不随意肌)保持完整。认知功能通常也不受影响。大多数发展ALS的人年龄在40岁至70岁之间，但是该疾病也可能发生在更年轻的年龄。已发现患病率随着年龄的增长而增加。虽然ALS被归类为一种罕见疾病，但它是最常见的运动神经元疾病。每年100,000人中约一人或两人发展ALS，而ALS的患病率估计为每100,000人口中约两例，由于人口老龄化，患病人数不断增加。利鲁唑(Riluzole)是目前唯一被批准的用于ALS的药物。据信它的作用在于其降低谷氨酸(神经递质)信号传导的潜力，其已被发现在患有ALS的人体内以较高的水平存在。已经发现该药物对ALS的症状以及疾病的进展具有有限的有益效果。它将提高存活率，但只是在一定的程度上。2017年5月，美国食品和药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)批准Radicava(依达拉奉)治疗患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)(通常被称为卢伽雷病(LouGehrig’sdisease))的患者。Radicava是由医疗保健专业人员给予的静脉输注。施用的初始治疗周期为每日给药14天，然后是14天无药物时期。随后的治疗周期包括14天的10天给药，然后14天的无药物。在日本进行的为期六个月的临床试验证明了依达拉奉治疗ALS的功效。在试验中，137名参与者被随机分配接受依达拉奉或安慰剂。在第24周，与接受安慰剂的那些患者相比，接受依达拉奉的患者在日常功能的临床评估中下降较少。依达拉奉是一种益智和神经保护剂，其用于帮助急性脑缺血和随后的脑梗塞之后的神经恢复。它作为一种有效的抗氧化剂并强力清除自由基，从而防止氧化应激和神经元的细胞凋亡。给ALS患者开的其它药物旨在改善生活质量并缓解ALS的症状，诸如肌肉抽筋和痉挛、便秘、疲劳、流涎和痰过多、疼痛、抑郁和睡眠问题。EP-A1405637描述了依达拉奉在治疗运动神经元疾病(包括ALS)中的用途。EP-A1714960涉及依达拉奉在治疗ALS中的用途，其中在治疗时间期间有一个或多个药物假期。EP-A2754440描述了依达拉奉用于治疗特定患者群体的ALS的用途，其中通过重复14天的施用期和14天的药物假期，或者通过建立初始14天的施用期和初始14天的药物假期，然后重复施用期持续14天中的10天和14天的药物假期来施用该试剂。WO2012/019381描述了含有依达拉奉和环糊精的口服药物组合物，其中依达拉奉和环糊精的重量比为1:6-100。制备方法包括以下步骤:·将β-环糊精或含有β-环糊精的环糊精混合物与1-5倍重量的水混合，·将依达拉奉或其在有机溶剂中的溶液加入环糊精溶液中，·研磨或搅拌，以及·在不高于60℃的温度下蒸发水分，通过减压干燥。在现有技术中高度认可的是依达拉奉的口服生物利用度低，并且已经进行了研究以提供实现了改善的口服生物利用度的依达拉奉的口服制剂。Rong等人(Hydroxypropyl-Sulfobutyl-β-CyclodextrinImprovestheOralBioavailabilityofEdaravonebyModulatingDrugEffluxPumpofEnterocytes,JournalofPharmaceuticalSciences(2013),DOI10.1002/jps.23807,1-13)描述了一项研究，其中研究了羟丙基-磺丁基-β-环糊精对依达拉奉的生物利用度和肠吸收的影响。发现依达拉奉-环糊精的包合络合物改善了依达拉奉的水溶性并且提高了依达拉奉在大鼠体内的生物利用度。该文章的表2显示口服施用的“原始(raw)”依达拉奉(用0.5％CMC-Na悬浮)的绝对生物利用度(Fabs)仅为5.23％(与静脉内施用的依达拉奉的100％生物利用度相比)。表2还显示，通过将依达拉奉与环糊精络合，依达拉奉的口服生物利用度可被提高10倍以上。Parikh等人(Developmentofanoveloraldeliverysystemofedaravoneforenhancingbioavailability,InternationalJournalofPharmaceutics515(2016)490-500)讨论了依达拉奉的口服递送系统的开发。作者描述了一种新型的依达拉奉口服递送系统(NODS)，其由Labrasol和基于溶解度和稳定性研究进行优化的酸性水性系统的混合物制成。NODS递送系统含有30mg/mL的依达拉奉。使用30mg/kg依达拉奉的等效剂量，在成年大鼠中研究了NODS递送系统的体内口服生物利用度。发现NODS递送系统的口服生物利用度是含有30mg/mL依达拉奉和0.5％羧甲基纤维素钠的依达拉奉混悬液的口服生物利用度的5.7倍(参见表2)。Parikh等人(Lipid-basednanosystemofedaravone:development,optimization,characterizationandinvitro/invivoevaluation,DrugDelivery24(1)；(2017),962-978)描述了一项旨在通过开发基于脂质的纳米系统(LNS)使得依达拉奉的口服使用成为可能的研究。基于LNS的组分(包括油、表面活性剂和助表面活性剂)在胃肠道(GI)流体中使增溶最大化、减少它的葡萄糖醛酸化以及提高跨膜渗透性的潜力来对它们进行选择。制备呈微乳液形式的液体LNS(L-LNS)，其包含CapryolTMPGMC(油)、RH40::TPGS1000(1:0.8:0.2)(表面活性剂)和P(助表面活性剂)。该微乳液具有以下特性：微滴大小(16.25nm)、多分散指数(0.039)、透光率％(99.85％)和自乳化时间(32s)。发现L-LNS的口服生物利用度几乎比含有30mg/mL依达拉奉和0.5％羧甲基纤维素钠的依达拉奉混悬液的口服生物利用度高11倍(参见表3)。WO2012/019381描述了含有依达拉奉和环糊精的口服药物组合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于医学治疗的液体药物组合物，所述液体药物组合物是非络合的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)的单相水性溶液，并且包含至少75重量％的水和0.2-9mg/mL的依达拉奉，其中所述治疗包括口服或胃部施用10-250mL的所述液体药物组合物以提供30-300mg的依达拉奉。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170117 EP 171517410;20170706 EP 171800873;2017071.用于医学治疗的液体药物组合物，所述液体药物组合物是非络合的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)的单相水性溶液，并且包含至少75重量％的水和0.2-9mg/mL的依达拉奉，其中所述治疗包括口服或胃部施用10-250mL的所述液体药物组合物以提供30-300mg的依达拉奉。


2.根据权利要求1所述的用于治疗的液体药物组合物，其中以提供50-200mg依达拉奉的量施用所述液体药物组合物。


3.根据权利要求1或2所述的用于治疗的液体药物组合物，其中以提供不超过300mg依达拉奉/天的量施用所述液体药物组合物。


4.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中以提供0.4-4mg依达拉奉/kg体重/天的量施用所述液体药物组合物。


5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物是含有0.3-1mg/mL依达拉奉的稀释的依达拉奉溶液，以40-250mL的量施用所述稀释的依达拉奉溶液。


6.根据权利要求1-4中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物是含有1-9mg/mL依达拉奉的浓缩的依达拉奉溶液，以20-150mL的量施用所述浓缩的依达拉奉溶液。


7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物含有至少85重量％的水。


8.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物含有摩尔比为1:2至2:1的碱金属亚硫酸氢盐和依达拉奉，所述碱金属亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：西茨克·海克·穆勒纳，罗纳德·万德吉斯特，
申请(专利权)人：萃微TW零零一公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL