作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑制造技术

本文公开了新颖苯并咪唑和包含至少一种这样的新颖苯并咪唑的药物组合物、其制备方法及其在疗法中的使用方法。具体地，本文公开了某些新颖苯并咪唑，其可用于抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶和用于治疗由其介导的疾病或障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑
本文公开了新颖苯并咪唑和包含至少一种这样的新颖苯并咪唑的药物组合物、其制备方法及其在疗法中的使用方法。具体地，本文公开了某些新颖苯并咪唑，其可用于抑制吲哚胺2,3-双加氧酶和用于治疗由其介导的疾病或障碍。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1，EC1.13.11.42，也称为吲哚胺2,3-双加氧酶)是色氨酸-犬尿氨酸途径中第一种限速酶，所述酶将必需氨基酸L-色氨酸(L-Trp)降解为N-甲酰-犬尿氨酸，其随后可以通过一系列步骤代谢以形成NAD。IDO1酶在胎盘、粘膜和淋巴组织以及炎性病变中表达(YamazakiF等人,BiochemJ.1985；230:635-8；BlaschitzA等人,PLoSONE.2011；6:e21774)。在后两者中，它主要由抗原呈递细胞(APC)(主要是树突细胞(DC)和巨噬细胞)表达，并且在暴露于干扰素-γ(IFNγ)和其他促炎刺激物的细胞中表达。在人类细胞中，由IDO1活性引起的L-Trp的耗尽以及一系列免疫调节代谢物(统称为“犬尿氨酸”)的产生可以抑制效应T细胞的增殖和分化[FrumentoG等人,(2002),JournalofExperimentalMedicine196:459-468]，并且显著增强调节性T细胞的抑制活性[SharmaMD等人(2009),Blood113:6102-6111]。因此，IDO1在多种条件下控制和微调先天性和适应性免疫反应[GrohmannU等人(2002),NatureImmunology3:1097-1101]，包括怀孕[MunnDH等人(1998),Science281:1191-1193]、移植[PalafoxD等人(2010),TransplantationReviews24:160-165]、感染[BoassoA等人(2009),AminoAcids37:89-89]、慢性炎症[RomaniL等人(2008),Nature451:211-U212]、自身免疫[PlattenM等人(2005),Science310:850-855]、瘤形成、以及抑郁[MaesM等人,LifeSci.20026；71(16):1837-48；MyintAM等人,(2012),JournalofNeuralTransmission119:245-251]。若干证据表明IDO参与免疫耐受的诱导。首先在针对母体免疫排斥的胎儿保护小鼠模型中证明了IDO1的免疫抑制作用。用抑制在胎盘中组成型表达的IDO1的色氨酸类似物治疗怀孕小鼠导致T细胞介导的同种异体胚胎排斥[MunnDH等人(1998),Science281:1191-1193]。后续研究将这一概念发展为在癌症中抵抗免疫监视的机制(综述于[PrendergastGC(2008),Oncogene27(28):3889-3900；MunnDH等人,(2007),JClinInvest117(5):1147-1154])。吲哚胺2,3-双加氧酶在肿瘤细胞中广泛过表达，在肿瘤细胞中其主要与预后不良相关[UyttenhoveC等人,(2003),NatMed9(10):1269-1274；LiuX等人,(2009),CurrCancerDrugTargets9(8):938-95]。免疫原性小鼠肿瘤细胞表达IDO可防止它们被预先免疫的小鼠排斥[UyttenhoveC.等人,NatMed.2003年10月；9(10):1269-74.Epub2003年9月21日]。显示IDO活性可抑制T细胞[FallarinoF等人,(2002),CellDeathDiffer9:1069-1077；FrumentoG等人,(2002),JExpMed196(4):459-468；TernessP等人,(2002),JExpMed196(4):447-457]和NK细胞[DellaChiesaM等人,(2006),Blood108(13):4118-4125]，并且还显示IDO对于支持Treg[FallarinoF等人,(2003),NatImmunol4(12):1206-1212]和髓源性抑制细胞(MDSC)[SmithC等人,(2012),CancerDiscovery2(8):722-735.]的形成和活性至关重要。已经表明，通过同时给予IDO抑制剂可以改善癌症患者的治疗性疫苗接种的功效[UyttenhoveC.等人,NatMed.2003年10月；9(10):1269-74.2003年9月21日]。已经显示IDO抑制剂1-MT可以与化学治疗剂协同作用以减少小鼠中的肿瘤生长，表明IDO抑制也可以增强常规细胞毒性疗法的抗肿瘤活性[MullerAJ等人,NatMed.2005年3月；11(3):312-9]。还已经显示，IDO抑制剂可以与抗CTLA-4抗体或抗PDL-1抗体协同抑制小鼠模型中的肿瘤生长[HolmgaardRB等人,JExpMed.2013年7月1日；210(7):1389-402；SprangerS等人,JImmunotherCancer.2014,2:3]。已经提出IDO是由HIV感染长期诱导且由于机会性感染而进一步增加，并且Trp的慢性损失引发了导致恶病质、痴呆和腹泻以及可能对AIDS患者免疫抑制的机制[Brown等人,1991,Adv.Exp.Med.Biol.,294:425-35]。为此，最近已经显示在HIV小鼠模型中，IDO抑制可以增强病毒特异性T细胞的水平，同时减少病毒感染的巨噬细胞的数量[Portula等人,2005,Blood,106:2382-90]。猿猴免疫缺陷病毒(SIV)与人类免疫缺陷病毒(HIV)非常相似，并且就将其用于研究动物模型中的病情。在HIV和SIV两者中，血液中的病毒水平或“病毒载量”是重要的，因为当病毒载量高时，疾病进展并且它耗尽患者的免疫系统。这最终导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发作，在这种情况下患者不能对抗在健康个体中无害的感染。还已经报道，用IDO抑制剂(称为D-1mT)和抗逆转录病毒疗法(ART)治疗患有猿猴形式的HIV的猴将血液中的其病毒水平降低至检测不到的水平，因此当与ART组合时，IDO抑制剂可能有助于HIV患者在未来对治疗无反应[AdrianoBoasso等人,J.Immunol.,2009年4月；182:4313-4320]。鉴于实验数据指示IDO在免疫抑制、肿瘤抗性和/或排斥、慢性感染、HIV感染、AIDS(包括诸如恶病质、痴呆和腹泻等表现)、自身免疫性疾病或障碍(如类风湿性关节炎)和抑郁中的作用，旨在通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解的治疗剂是令人感兴趣的。IDO抑制剂可以用作有效的癌症疗法，因为它们可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用并激活T细胞的抗肿瘤活性。IDO抑制剂也可以用于激活HIV感染中的免疫反应。对于患有诸如抑郁等神经或神经精神疾病或障碍的患者，IDO的抑制也可能是重要的治疗策略。本文的化合物、组合物和方法有助于满足当前对IDO调节剂的需求。色氨酸2,3-双加氧酶(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171125 CN PCT/CN2017/1129961.一种式(I)的化合物：



或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
其中：
M是CH或N；
W是CH或N；
p是1、2或3；
q是0、1、或2；
X是-CR5R6-、-CHR5CHR6-或单键；
Y和Z各自独立地是氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或者Z和Y与它们所附接的原子一起形成任选地被选自卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的桥连的环状的或杂环的环；
环A是单环的或双环的芳香族烃环或者单环的或双环的芳香族杂环的环，各自具有5至10个环成员；并且环A任选地被至少一个取代基R7取代；
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NR8R9、硝基、-C(O)OR8、-C(O)R8、-OR8、-SR8、-NR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9、-SOR8、-NR8SO2R9、-NR8SOR9、-NR8C(O)OR9或-NR8C(O)R9，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基R10取代；或者(R1和R2)或(R2和R3)或(R3和R4)与它们所附接的原子一起形成杂环基环或杂芳基环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的杂原子，并且所述环任选地被卤素、氧代、C1-4卤代烷基和C1-4烷基取代；
R5和R6各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基；或者(R5和R6)和/或(R5和Y)与它们所附接的原子一起形成稠合的环丙基环；
R7独立地是氢、卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基R10取代；
R8和R9各自独立地是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基R10取代；或者R8和R9与它们所附接的原子一起形成包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子的3元至8元饱和的或者部分或完全不饱和的环，并且所述环任选地被至少一个取代基R10取代；
R10在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-8卤代烷基、C1-8烷基、C2-8烯基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C2-8炔基、氧代、-C1-4烷基-NRaRb、-CN、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、硝基、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-SO2Ra、-NRaSO2NRbRc、-NRaSORb或-NRaSO2Rb，其中所述C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地任选地被一个、两个或三个选自卤基、羟基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、C1-4卤代烷基和C1-4烷基取代，或者(Ra和Rb)和/或(Rb和Rc)与它们所附接的原子一起形成选自任选地被卤素、C1-4卤代烷基或C1-4烷基取代的杂环基或杂芳基环的环。


2.权利要求1的化合物，其中p是1，并且q是1。


3.权利要求1的化合物，其中p是1并且q是0。


4.权利要求1的化合物，其中W是N并且M是CH，或者W和M两者都是N，或者W和M两者都是CH，或者W是CH并且M是N。


5.权利要求1的化合物，其中该部分是其中*指示与环A的连接，并且**指示与X的连接。


6.权利要求1的化合物，其中X是-CR5R6-，其中R5是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，并且R6是氢。


7.权利要求1的化合物，其中X是-CR5R6-，其中R5是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基，并且R6是氢，并且该部分是其中*指示与环A的连接，并且**指示与X的连接。在一个进一步优选的实施方案中，R5是甲基、三氟甲基、甲氧基或环丙基，并且R6是氢。


8.权利要求6的化合物，其中式(I)的化合物是选自式(Ia)和/或(Ib)的苯并咪唑的化合物：



其中变量R1、R2、R3、R4、R5、Z、Y和A是如针对式(I)所定义。


9.权利要求1的化合物，其中Z和Y与它们所附接的原子一起形成任选地被选自卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的桥连的双环的环。


10.权利要求1的化合物，其中R1和R4各自独立地是氢、卤素、C1-8烷基、-C(O)NR8R9、COOR8或NR8R9；优选H、卤素或C1-8烷基；更优选H、F或甲基。


11.权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-OR8、-NR8SO2R9、-SO2NR8R9或-COR8，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基R10取代，并且其中R8和R9各自独立地是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基R10取代，其中R10是如式(I)中所定义。


12.权利要求1的化合物，其中R2和R3各自独立地是氢、卤素(优选F、Cl、Br)、氰基、C1-8烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、C3-8环烷基(优选环丙基)、杂环基(例如，哌啶基)、芳基、杂芳基(优选噁唑基(例如，噁唑-5-基)、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-3-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-1-基))、-C(O)OR8(其中R8是H；C1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；或C3-8环烷基，如环丙基)、-C(O)NR8R9、-OR8(其中R8是C1-8烷基或C3-8环烷基(优选环丙基))、-NR8SO2R9(其中R8和R9各自是H或C1-8烷基)、-SO2NR8R9(其中R8和R9各自是H或C1-8烷基)或-COR8(其中R8是H或C1-8烷基)，其中R2或R3中的所述C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个取代基R10取代，并且R8或R9中的所述C1-8烷基或C3-8环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹤翔，郭运行，王志伟，周昌友，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB