具有高含量非索非那定的固体单元及其制备方法技术

本发明专利技术涉及旨在以固体单元形式(诸如片剂)用于口服给药的药物组合物，其包含高含量的非索非那定和/或其至少一种药用盐，本发明专利技术还涉及制备固体单元的热熔方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本专利技术涉及旨在用于口服给药的药物组合物，其主要包含非索非那定 (fexofenadine)和/或其至少一种药用盐（诸如非索非那定盐酸盐），并且还涉及由所述 组合物制备的固体单元，优选为片剂。本专利技术还涉及制备上述固体单元的热熔方法并且还 涉及上述固体单元的治疗用途。 非索非那定是公知的具有选择性外周H1受体拮抗剂活性的抗组胺化合物。非索 非那定通常以具有下式（I)的非索非那定盐酸盐的形式用作活性成分： 非索非那定盐酸盐可借助含有效量的所述活性成分的剂量单元给药，例如对于成 年人为60mg、120mg或180mg非索非那定盐酸盐，或者对于儿童为30mg非索非那定盐酸盐。 例如，非索非那定盐酸盐在市场上可以商标AHegra賴购得。 对于其作为药物的用途，将非索非那定或其药用盐（例如盐酸盐）方便地调配成 口服给药的固体单元形式。 本申请中术语"固体单元"意指相当于一剂量药物的固体单一（即未分次）的盖 伦形式（galenic form)。上述固体单元可口服给药，且为例如片剂、丸剂、糖锭剂（也称为 "糖包衣片剂"）、咀嚼胶（chewing gum)、锭剂、胶囊或凝胶胶囊。具体地，粉剂和颗粒剂并 非用于本申请的固体单元。优选地，上述固体单元为片剂。本专利技术的片剂可任选地被包衣。 术语"包衣"意指任何旨在将至少一层沉积于片剂上的处理。作为包衣的具体实例，可提及 薄膜包衣或糖包衣。目前，非索非那定盐酸盐片剂的制备涉及非索非那定盐酸盐的湿法制粒步骤。美 国专利US 6113942描述了该方法。加入压缩这些细粒（grain)所需的赋形剂得到600mg/ 单元的最终重量。 非索非那定盐酸盐的特征是限制其在固体单元中增加浓度的可能性的因素之一。 市场上的非索非那定盐酸盐片剂相对于所述片剂的总重量包含最多30重量％的非索非那 定盐酸盐。 此外，在制备盖伦形式期间，湿法制粒产生令人不满的粉尘排放水平，粉尘排放在 此方法中必要的干燥阶段之后。 出乎意料的是，申请人已经确定可制备具有高含量非索非那定和/或其至少一种 药用盐（诸如非索非那定盐酸盐）的药物组合物，这使得可形成可口服给药固体单元。此 种增加固体单元中非索非那定和/或其至少一种药用盐（诸如非索非那定盐酸盐）含量的 能力使得相对于目前市场上的盖伦形式可减少所述固体单元（有利地为片剂）的大小。也 已开发出用于制备具有使得活性成分浓度增加的优点的一种或多种固体单元的热熔方法。 此外，该经由热熔制粒的方法具有克服在经由湿法制粒的方法中通常遇到的问题 的优点。事实上，与使用常规方法相比，该方法使得可显著减少盖伦形式中的水含量，由此 可避免干燥步骤。消除该干燥步骤不仅使得可简化该方法，还尤其使得可减少能量消耗。这 可节省时间并降低成本。 此外，这使得可获得基于富含非索非那定和/或其至少一种药用盐（诸如非索非 那定盐酸盐）的组合物的细粒。此外，在获得这些细粒后可直接进行压缩，其容许实施用于 工业制备固体单元（具体为片剂）的连续方法，从而使得在工业生产水平上节约时间和成 本。 减小固体单元（如盖伦形式）的大小具有若干优点：-其使得可显著改善患者的舒适度并坚持治疗；这是由于固体单元（例如，片剂） 较易为患者所摄取，-其使得可降低工业生产成本，具体是借助减少赋形剂用量并减少盒子和包装，并 因此减少运输托盘数量。 本专利技术的主题为包含剂量为5至500mg非索非那定和/或其至少一种药用盐的固 体单元，其组成如下： -45重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至 少一种其它活性成分， -4重量％至20重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述一种或多种热熔 赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35°C且小于或等于约115°C，和-4重量％至50重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂（或混合物）， 重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100%。 应当注意的是，在本申请的上下文中，除非另有规定，否则所示数值范围应理解为 包括限值。 优选地，所述固体单元包含剂量为25至300mg非索非那定和/或其至少一种药用 盐，更优选地，剂量具体为30、60、120或180mg。 有利地，非索非那定以盐形式，即如上文式（I)所示的非索非那定盐酸盐，存在于 组合物中。取决于所述盐的水合程度，该盐以三种不同形式存在。优选地，所述非索非那定 盐酸盐呈形式I，即呈无水形式。 优选地，非索非那定和/或其至少一种药用盐（诸如非索非那定盐酸盐）的重 量％为65重量％至92重量％，更优选为68重量％至92重量％，更优选为70重量％至92 重量％。根据另一种优选的实施方案，非索非那定和/或其至少一种药用盐（诸如非索非 那定盐酸盐）的重量％为50重量％至92重量％，更优选55重量％至92重量％且更优选 60重量％至92重量％。 在本申请中，术语"赋形剂"涵盖有助于药物制备和给药的非活性或惰性物质。 在本申请中，两种主要类型的赋形剂有区别：用于经由热熔途径形成活性成分细 粒的热熔赋形剂和用于改善固体单元的形式或有助于实施制备固体单元方法的（一种或 多种）其它赋形剂。 表述"4重量％至50重量％多种其它赋形剂（或混合物）"意指4%至50%的含 量为全部其它赋形剂的含量。 表述"可与非索非那定和/或其至少一种药用盐组合的活性成分"更具体地涵盖： -解充血剂，诸如麻黄碱、伪麻黄碱和/或苯肾上腺素，和/或 _抗炎剂，优选为丙酸盐生物类的非甾体抗炎药物（NSAIDs)，诸如萘普生 (naproxen)、布洛芬（ibuprofen)和 / 或酮洛芬（ketoprofen)。 所述非索非那定盐酸盐有利地与苯肾上腺素、与伪麻黄碱或与伪麻黄碱和纳普生 组合。 优选地，熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35°C且小于或等于约115°C的（一 种或多种）热熔赋形剂的重量％为4重量％至17重量％，更优选为4重量％至15重量％ 且更优选地为4重量％至10重量％。由于容许使用少量（一种或多种）其它赋形剂压制 非索非那定和/或其至少一种药用盐而同时保持固体单元的可接受溶解度，所以该热熔赋 形剂百分比范围是特别有利的。因此，重要的是，用作热熔赋形剂的（一种或多种）赋形剂 的总含量不超过20%，优选不超过17%且更优选不超过15%。 此外，（一种或多种）其它赋形剂的重量％优选为4重量％至15重量％。根据另 一优选的实施方案，（一种或多种）其它赋形剂的重量％优选为4重量％至35重量％且更 优选为4重量％至30重量％。 根据第一优选的实施方案，所述固体单元具有下列具体组成： -65重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至 少一种其它活性成分， -4重量％至20重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述（一种或多种）热 熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35°C且小于或等于约115°C，和 -4重量％至15重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂， 重量％以相对于组合物的总重量来表示，各成分的重量％的总和必须到达100%。 根据第二优选的实施方案，所述固体单元具有下列具体组成： -68重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至 少一种其它活性成分， -本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体单元，其包含5至500mg非索非那定和/或其至少一种药用盐的，固体单元的组成如下：‑45重量％至92重量％非索非那定和/或其至少一种药用盐以及任选地组合有至少一种其它活性成分，‑4重量％至20重量％热熔赋形剂或热熔赋形剂的混合物，所述一种或多种热熔赋形剂的熔点或玻璃化转变温度大于或等于约35℃且小于或等于约115℃，和‑4重量％至50重量％其它赋形剂或多种其它赋形剂，重量％以相对于组合物的总重量来表示。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·梅里隆，JY·兰内，M·伦瓦尔，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR