一种利奈唑胺片及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，采用了胶态二氧化硅在处方中作为崩解剂使用，采用湿法一步制粒的制备工艺，工序少、操作简便，能够得到溶出度合格，成形性好的Ⅱ晶型利奈唑胺片，因此本发明专利技术提供的Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法相比现有技术更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种抗菌药利奈唑胺片及其制备方法。
技术介绍
抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物，但是抗生素的大面积使用也增加了 细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧，特别是革兰氏阳性耐药菌如（MRSA、VRE 等）的出现，给临床的抗感染治疗增加了难度，因此，对细菌耐药性研究以及抗耐药菌抗生 素的研发日趋重要。 利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷类抗菌药，为细菌蛋白质合成抑制剂，主要 用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染，其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗 菌药物的交叉耐药性，已被制备成片剂、注射剂在临床上广泛应用。利奈唑胺化学名为 (S)-N-甲基]乙酰胺，结构式为：片剂作为口服剂型方便患者使用，利奈唑胺片是该药物临床使用最多的剂型。但 利奈唑胺临床用药剂量大，片剂规格大，从而影响片剂的溶出，另外，不同晶型的物理性质 不同，制备方法的不同会影响片剂的关键质量属性，从而影响临床疗效及毒副作用，因此制 备片剂要达到良好的质量和疗效需要进行大量的研究。 CN1208058公开了一种利奈唑胺的片剂处方，该片剂包括利奈唑胺、淀粉、微晶纤 维素、选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂、选自 淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素的崩 解剂以及选自硬脂酸镁、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。该片剂制备方法繁 琐复杂，且按该处方制备的片剂体外溶出较慢与原研制剂体外溶出差异较大。CN103099792A公开了一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制 备方法，该制备方法包括预处理、预混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、压片、包衣等步 骤。该制备工艺工序较多，且使用设备较多。 CN103099792A公开了一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制 备方法，该制备方法包括预处理、预混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、压片、包衣等步 骤。该制备工艺工序较多，且使用设备较多。CN103505459A公开了一种利奈唑胺药物组合物，并提供了利奈唑胺药物组合物 的制备方法。该制备工艺需将二氧化硅及崩解剂内外加入，操作工序较多。CN103893138A公开了一种含有III晶型利奈唑胺药片剂，片剂含有利奈唑胺、乳 糖、微晶纤维素及崩解剂、粘合剂、润滑剂等其他可药用的赋形剂。该片剂制备工序较多，且 片剂溶出较慢。 CN104666256A公开了一种了利奈唑胺片及其制备工艺，该方法制备利奈唑 胺片原辅料重量百分比计为：利奈唑胺1-90 %、乳糖20-30 %、淀粉5-15 %、硬脂酸镁 0. 3-2. 5%。试验中发现该方法用于制备含III晶型利奈唑胺片时，工序较复杂且所得片剂 体外溶出较慢。 利奈唑胺II晶型最早在W02001057035中公开，是目前上市应用于临床的利奈唑 胺片的原料药晶型。但II晶型相比于其他晶型，质地疏松、静电大、易积聚成团，不易与辅 料混合均匀，可压性较差，导致制备片剂时工艺较复杂，因此需要研究一种适合工业化生产 的制备方法制备溶出度合格、成型性好的II晶型利奈唑胺片。
技术实现思路
针对现有技术制备工艺的不足，本专利技术的目的在于提供一种II晶型利奈唑胺片， 其制备方法采用湿法一步制粒的制备工艺，工序少、操作简单、适合工业化生产，能够制备 得到溶出度合格，成形性好的利奈唑胺片。 本专利技术提供了一种II晶型利奈唑胺片及其制备方法，其特征在于，所述利奈唑胺 片包含II晶型的利奈唑胺、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮中的一种与胶态二氧化硅的混合， 优选羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素与胶态二氧化硅的混合，最优选羧甲基淀粉钠与 胶态二氧化硅的混合，胶态二氧化硅的用量占片重的1~3% ;填充剂为微晶纤维素、乳糖 与微晶纤维素的混合或淀粉与微晶纤维素的混合，优选微晶纤维素；粘合剂为羟丙甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮中的一种，优选羟丙基纤维素 或羟丙甲基纤维素；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸金属盐、氢化植物油和滑石粉中的一种，优选 硬脂酸镁。 本专利技术中利奈唑胺片规格为600mg，每片总重约800-880mg，优选830-850mg。优选 的处方组成如下： 更优选的处方组成如下： 最优选的处方组成为： 本专利技术利奈唑胺片的制备方法包含以下步骤： 1)将崩解剂、填充剂合并后过筛，得混合物； 2)向步骤1)所得混合物、利奈唑胺置于高效湿法混合制粒机中，开机预混，预混 后加入粘合剂溶液，旋转剪切一步制粒； 3)将湿颗粒置于流化床中干燥，干燥后整粒； 4)将润滑剂加入步骤3)所得颗粒，置于多向运动混合机中，混合均匀； 5)将步骤4)所得总混颗粒压片。 步骤1)过筛目数根据崩解剂和填充剂的种类调节，崩解剂中使用胶态二氧化硅 时，由于胶态二氧化硅质轻，流动性差，过筛目数优选30目。专利技术人在试验中发现，胶态 二氧化硅和原料药利奈唑胺混合后过筛及其困难，因此选择在于原料药混合前进行过筛操 作。 步骤2)所述预混时间为4~8分钟，优选5分钟；所述制粒时间为60~120秒 钟，优选90秒钟。本专利技术采用的高效湿法混合制粒机是SMG系列的高效湿法制粒机，能够 实现混合、制粒一步完成。 步骤3)所述干燥温度为40°C~50°C，优选45°C;所述整粒过筛目数为24目筛。 步骤4)所述混合时间为3~5分钟，优选4分钟。 本专利技术的利奈唑胺片采用常规方法包衣，包衣材料为对溶出无影响的欧巴代胃溶 型薄膜包衣预混剂。 胶态二氧化硅为微粉硅胶中的气相法微粉硅胶，相比于药物制剂领域更常用的微 粉硅胶（又叫沉淀法微粉硅胶，重质微粉硅胶）具有更小的粒径和更大的比表面积。本发 明使用的胶态二氧化硅AEROSIL? 200粒径大约为15nm，质轻疏松，为蓝白色、无沙烁感的 无定型粉末。专利技术人在研究过程中发现，胶态二氧化硅能被吸附在利奈唑胺表面，消除利奈 唑胺表面的静电使利奈唑胺不聚集成团，从而使原辅料混合更均匀。采用本专利技术的处方投 料，经高效湿法制粒机旋转剪切一步制粒后，所得湿颗粒大小均匀，不需要经粉碎整粒机或 摇摆制粒机对湿颗粒整粒，简化了制备工艺。采用本专利技术的制备方法制备利奈唑胺片，通过 对处方用量的考察发现，在处方中加入1%~3%胶态二氧化硅能明显改善利奈唑胺片的 溶出，胶态二氧化硅的用量在3%以上时对溶出的影响不明显，处方中加入上述用量范围的 胶态二氧化硅后，崩解剂内、外加利奈唑胺片体外溶出曲线无明显差异，因此可选择内加的 方式，减少制备工序。处方中填充剂除了使用微晶纤维素外，增加使用淀粉或者乳糖，并不 影响利奈唑胺片的溶出，因此填充剂可只选择使用微晶纤维素一种即可，节约成本和称料 工序。 本专利技术提供的利奈唑胺片采用II晶型的利奈唑胺制备，采用了胶态二氧化硅在 处方中作为崩解剂使用，在此基础上进一步研究得到的处方可以通过工序少、简便的制备 方法制备得到溶出度合格，成形性好的II晶型利奈唑胺片，因此本专利技术提供的II晶型利奈 唑胺片及其制备方法相比现有技术更适合工业化生产。 下面结合【具体实施方式】的实施例做进一步说明。【本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种II晶型利奈唑胺片，其特征在于，所述利奈唑胺片包含II晶型的利奈唑胺、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮中的一种与胶态二氧化硅的混合，胶态二氧化硅的用量占片重的1～3％；填充剂为微晶纤维素、乳糖与微晶纤维素的混合或淀粉与微晶纤维素的混合；粘合剂为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮中的一种；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸金属盐、氢化植物油和滑石粉中的一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨流宽，梁胜群，卓秋琪，袁庆，
申请(专利权)人：深圳万乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44