本发明专利技术公开了一种盐酸非索非那定的合成工艺，本发明专利技术以α,α-二甲基苯乙酸为原料，在硅胶负载磷钨酸(PW12/SiO2)固体酸催化剂催化下与无水乙醇进行酯化反应制得α,α-二甲基苯乙酸乙酯；与4-氯丁酰氯经付-克反应得到α,α-二甲基-4-(4-氯-1-氧代丁基）苯乙酸乙酯；在95％乙醇中经硼氢化钠还原得到α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯；与α,α-二苯基-4-哌啶甲醇在DMF中进行N-烷基化反应，于80℃反应24h，得到α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]苯乙酸乙酯，再经碱性水解、盐酸成盐制得盐酸非索非那定。本发明专利技术合成方法产率高，成本低，污染小，适合工业大批量生产。
【技术实现步骤摘要】
【技术保护点】
一种盐酸非索非那定的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：（1）将α，α?二甲基苯乙酸溶于无水乙醇中，α，α?二甲基苯乙酸在无水乙醇中的浓度摩尔为1.5?2mol/L，再加入相当于α，α?二甲基苯乙酸重量2?3%的硅胶负载磷钨酸PW12/SiO2固载杂多酸催化剂，回流反应2?3h，分离出催化剂，滤液减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集130?133℃/85kPa的馏分，得无色透明液体α，α?二甲基苯乙酸乙酯；（2）将无水氯化铝溶解于二氯甲烷中，使得无水氯化铝在二氯甲烷中的摩尔浓度为1?1.5mol/L，再加入4?氯丁酰氯，冰盐冰盐浴冷却至?3~?5℃，滴入α，α?二甲基苯乙酸乙酯，无水氯化铝、4?氯丁酰氯、α，α?二甲基苯乙酸乙酯的摩尔比为1.2?1.6:1:1；滴毕保温反应5?8h，反应液倒入冰?浓盐酸混合物中，水层用二氯甲烷萃取2?3次，合并有机相，依次用水、10％氢氧化钠水溶液?和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α?二甲基4?(4?氯?1?氧代丁基)苯乙酸乙酯；（3）将α,α?二甲基4?(4?氯?1?氧代丁基?)?苯乙酸乙酯溶于95％乙醇中，使得α,α?二甲基4?(4?氯?1?氧代丁基?)?苯乙酸乙酯在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.2?0.25mol/L，加入相当于α,α?二甲基4?(4?氯?1?氧代丁基?)?苯乙酸乙酯重量的6?7%硼氢化钠，室温反应3?4h；TLC显示反应完全后，加稀盐酸调至pH=5?6,减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水及饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α?二甲基?4?(4?氯?1?羟基丁基)苯乙酸乙酯；（4）将α,α?二甲基?4?(4?氯?1?羟基丁基)苯乙酸乙酯溶于DMF中，使得α,α?二甲基?4?(4?氯?1?羟基丁基)苯乙酸乙酯在DMF中的摩尔浓度为0.15?0.25mol/L，依次加入碘化钾、碳酸钾、α,α?二苯基?4?哌啶甲醇，α?二甲基?4?(4?氯?1?羟基丁基)苯乙酸乙酯、碳酸钾、α,α?二苯基?4?哌啶甲醇、碘化钾的质量比18?22:15?20:15?20:1，加热至70?80℃反应24?28h，过滤，滤液减压蒸除DMF，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，?得白色粉末状固体α,α?二甲基?4?[1?羟基?4?[?4?(羟基二苯甲基)?1?哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯；（5）将α,α?二甲基?4?[1?羟基?4?[?4?(羟基二苯甲基)?1?哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯溶于甲醇和10％氢氧化钠水溶液的混合液，甲醇与10％氢氧化钠水溶液体积比为液3?4:1，α,α?二甲基?4?[1?羟基?4?[?4?(羟基二苯甲基)?1?哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯在混合液中的摩尔浓度为0.035?0.04mol/L，回流反应3?4h；减压蒸除甲醇，剩余物溶于水，加?10％乙酸溶液调至pH=4?5，析出白色沉淀,抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定；（6）将非索菲那定溶于60％乙醇中，使得非索菲那定在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.1?0.15mol/L，升温至升温至70?75℃，逐步滴入浓盐酸，调pH至2.5?3.0；加入适量的活性碳，脱色20?30分钟，过滤，滤液降温冷却至0?2℃，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品，将粗品溶于丙酮，加热回流3?4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：柯善治，
申请(专利权)人：池州东升药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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