用于治疗及预防淀粉样蛋白病理状态的氟芬辛衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗或改善淀粉样蛋白或τ病理状态(诸如阿兹海默症或其症状)的方法中的式(I)化合物。本发明专利技术还涉及式(I)、式(II)、(III)、(IV)或(V)的新化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种有用于治疗淀粉样蛋白或τ病理状态(诸如阿兹海默症)和/或改善其症状的氟芬辛(flufenoxine)衍生物。
技术介绍
阿兹海默症(AD)是最广泛研究的淀粉样蛋白病理状态，且是老年痴呆症的最普遍原因，在全世界估计影响一千五百万人及40%的85岁以上的人口。该疾病的特征在于记忆、语言及行动逐渐丧失，伴随有病患的整体失能且最终死亡。现阶段无法治愈淀粉样蛋白病理状态。现今，药物治疗充其量集中于控制该症状及其多种阶段。例如，轻微至中度的AD可以包含利用胆素脂抑制剂诸如益智胶囊(R)(9-氨基四氢B丫唳)、安理申(多奈哌齐)、艾斯能(R)(利伐斯的明)、或Razadyne (R)(加兰他敏) 的治疗。然而，中度至严重AD可以利用Namenda (R)(盐酸美金刚)治疗。这些药物治疗在有限的时间内可有助于推迟或防止AD症状变差。因此，有需要提供另外的药物以治疗和/或改善淀粉样蛋白病理状态例如AD。这些药物应优选具有改良的性质诸如增强的效力、较少的毒性、改进的生物可利用性等。当解剖尸体时，脑组织研究已证实AD的二个主要标志为细胞外淀粉样蛋白斑的沉积及细胞内神经纤维缠结(NFT)。淀粉样蛋白斑主要是由聚集的淀粉样蛋白_β (Αβ )肽类组成，Αβ肽类源于淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)的蛋白质分解作用。40-胺基酸(Αβ 40)的单体远比易于聚集且有害的Αβ 42类物质占优势。在产生与清除之间的不平衡使Αβ累积，且该过量可以是 AD的起始因素。这一想法得到早期开始的家族AD突变的分析及转基因动物模型中的连续确认的强力支持。因此，表达人APP基因的突变型的转基因鼠发展纤维的淀粉样蛋白斑及带有空间学习缺陷的类似阿兹海默症的脑病理状态。另外，已假定AD的王要基因危险因素AP0E4(载脂蛋白E)可在引起AD症状之如， 导致在脑中过量的淀粉样蛋白的累积。因此相信Αβ沉积作用是在临床AD之前。因此，在脑中淀粉样蛋白的累积直接关联至神经退化性疾病(Tebbenkamp AT, Borchelt DR, Methods Mol Biol. 2009;566:85-91),例如阿兹海默症(De Arai, Tj Ikedaj K，Akiyamaj H，Tsuchiyaj K.1ritanij S，Ishiguroj K，Yagishitaj S，Odaj Tj Od awara, TjIsekij E(2003)ACTANEUR0PATH0L0GICA 105:489-498)、帕金森氏病(Burack MAj Hartlein J，Flores HP, Taylor-Reinwald L，Perlmutter JSj Cairns NJNeurology 2010Jan 5; 74 (I) : 77-84)、路易体(Lewy body)痴呆症(Dupiereux I，Zorzi Wj Quadrio I，Perret—Liaudet A, Kovacs GGj Heinen E，Elmoualij B.Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009Mar;9(l) :2_11)。NFTs含有多束的PHF (成对的螺旋纤丝)，其主要成分是高磷酸化的τ，其是一种与微管相关的蛋白质。也已假定高磷酸化的τ开始与其他τ线配对。最终，它们在神经细胞体内形成神经纤维缠结。当此现象发生时，该微管崩解，而使神经元传输系统崩溃。这首先可以造成在神经元之间的生化联络的机能失常，且之后导致细胞死亡。因此，τ的高磷酸化作用也与神经退化性病理状态相关(Armstrong, RA, Lantos, PL,Cairns, NJ(2005)Neuropatologia 25:lll-124;Avila, J, Lim, F, Moreno, F, Belmonte, C ,Cuello, AC (2002)NeurobiologiaMolecular 25:213-231;Avila, J, Perez, M, Lim, F, Gom ez-Ramos, A, Hernandez, F, Lucas, JJ(2004)Neurotoxicidad Investigacion 6:477-482), 例如阿兹海默症(De Arai, Τ,等(2003) ACTA NEUR0PATH0L0GICA105:409-498)、帕金森 氏病(Morishima-Kawashima, M,等(2002) Journal of Neuroscience Research 70:392-401、皮克氏症(Bird, T,等(2003)Annals of Neurology 54:S29_S31)、核上进行性麻痹(Berry, RW,等(2004) JOURNAL OF NEUR0CYT0L0GY 33:287-295)、DCB (Weeks, RA, 等(2003)MOVEMENT DISORDERS 18:331-336)、额颞叶痴呆症(Binetti，G,等(2003) NEUROSCIENCE LETTERS 338:85-87)、额叶综合征(M，Larsson,等(2003)Journal of Neurology, Neurosurgeryand Psychiatry 74:867-871 )、唐氏症(Barbiero, L,等(2003) Experimental Neurology 182:335-345)、痴呆症(Bornebroek, M,等(2004)Clinical Neuroscience Research 3:349-361)、额颞叶中度认知损伤(de Mendonca, A,等(2004) REVISTA DE LA ENFERMEDAD DEALZHEIMER 6:1-9)、皮质基底核退化(Graham, NL,等(2003) TRAST0RN0S DEL MOV頂IENTO 18:1224-1232)、进行性原发失语症(Sobrido, MJ,等(2003) N EU ROLOUiA 60:862-864)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(73. Lomen-Hoerth, C，等(2002) 肌萎缩性脊髓侧索硬化症与额颞叶痴呆症的重迭NEUROLOGY 59:1077-1079)、多重系统萎缩(Neumann, M,等(2004) ACTA NEUR0PATH0L0GICA107:489-496)、进行性老年痴呆症、双颞萎缩(Ostojic, J,等(2004) GERiATRirA 17:298-301)、克雅氏症(Shimamura, M, Uyama, 等(2003)MEDICINA INTERNA 42:195-198)、脑淀粉样蛋白血管症(Weeks, RA,等(2003) MOVEMENT DISORDERS 18:331-336)。因此，对于能抑制τ磷酸化作用和/或抑制β淀粉样蛋白沉积的化合物的研究有极大兴趣，因为这些化合物会有用于治疗淀粉样蛋白及τ病理状态。W02005/105763揭示了一个化合物家族作为正肾上腺素再吸收抑制剂及作为用于治疗阿兹海默症的有潜力的药物的用途，该等化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.24 EP 10382140.1;2010.07.15 EP 10382197.11.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和/或溶剂化物，所述化合物用于治疗或改善淀粉样蛋白或τ病理状态或其症状的方法中，2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-C(H)-且B是-O-。3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中C是苯基，其可选地由一种或多种独立选自烧基、C1-C3 稀基、C1-C3 全氣烧基、-O-C1-C3-烧基、-O-C1-C3-稀基、-CN、C6-C10芳基、C7-C10芳烷基的基团取代，其中所述C1-C3烷基及所述-O-C1-C3-烷基的烷基可被C6-Cltl杂芳基取代。4.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中Ar是苯基。5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中Ar选自下组经-F、-Cl、Br或-1取代的呋喃、噻吩及苯基。6.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中η是O。7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R1是氢。8.根据前...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯科·莱多·戈麦斯，阿尼娅·穆尼奥斯·穆尼奥斯，卡门·普马尔·杜兰，
申请(专利权)人：飞思药物有限公司，
类型：
国别省市：