淀粉样蛋白靶向剂及其使用方法技术

本文提供适用于检测淀粉样蛋白或淀粉状蛋白的新型分子转子荧光团的设计和合成。所述荧光团被设计为在与淀粉样蛋白或淀粉状蛋白缔合后相较于未结合化合物展现增强的荧光发射。本文也公开用于治疗与淀粉样蛋白或淀粉状蛋白相关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月19日在美国专利和商标局提交的美国临时申请序列号61/955,366的优先权权益，所述美国临时申请的内容据此以引用的方式整体以及出于所有目的并入本文。专利技术背景淀粉样蛋白斑块在脑中的积累是许多神经退化性病症的标志，所述病症包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease，AD)、帕金森病(Parkinsondisease)、唐氏综合征(Down’ssyndrome)和克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD)。用以临床诊断和监测这些疾病的进展的方法包括用小分子成像剂靶向淀粉样蛋白沉积物。因此，基于荧光的淀粉样蛋白的小分子成像是用于检测淀粉样蛋白沉积物的低成本、可使用以及非放射性技术。本文公开维持它们结合神经元组织中的淀粉样蛋白的明亮度、光谱性质和特异性，并且在生理相关溶液中展现优异的化学/水解稳定性的荧光化合物。所述化合物的增强的稳定性适用于标记生物系统中的淀粉样蛋白沉积物。专利技术概述本文公开一种式I化合物：在式I，的一些方面，EDG是供电子基团；各Ar独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任选被一个或多个R1取代；各R1独立地是卤素、-OR2、-NR3R4、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R5取代；R2、R3和R4独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R5取代；各R5独立地是卤素、-OR6、-NR7R8、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R6、R7、R8和R84独立地是氢或C1-C10烷基；EWG是吸电子基团；WSG是水溶性基团；X是C＝O或SO2；Y是NH或S；各x独立地是0-10的整数；各w独立地是整数1-5；各y独立地是0-10的整数；并且z是1-10的整数。在一些式I化合物中，取代基R84是氢或C1-C10烷基。在一些式I化合物中，R84是氢。在一些式I化合物中，R84是甲基。在一些式I化合物中，取代基EDG是任何供电子基团，例如EDG是OR9、NR10R11、-SR12、-PR13R14、-NR15C(O)R16、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R17取代；其中各R17独立地是卤素、-OR18、-NR19R20、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R21取代，并且其中R10和R11任选接合在一起以形成任选被R21取代的杂环烷基或杂芳基；各R21独立地是卤素、-OR22、-NR23R24、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R25取代；R22、R23和R24各自独立地是氢或C1-C10烷基；并且各R25独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。在一些式I化合物中，EDG选自由以下组成的组：在一些式I化合物中，EDG是式I中的取代基EWG是任何吸电子基团。在一些式I化合物中，EWG是卤素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR26R27R28、COR29或COOR30；其中各R26、R27和R28独立地是氢或卤素；R29是卤素、氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R31取代；R30是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R32取代；并且各R31和R32独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。在一些式I化合物中，EWG选自由以下组成的组：F、Cl、Br、-CH＝O、NO2、-CF3、-CCl3、-SO3和-CN。在一些式I化合物中，EWG是-CN。在一些情况下，式I中的取代基WSG是水溶性基团。在一些式I化合物中，WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R33取代；其中各R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R37独立地是卤素、-OR38、-NR39R40、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷基。在一些情况下，式I中的取代基WSG是水溶性基团。在一些式I化合物中，WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R33取代；其中各R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物其中EDG是供电子基团；各Ar独立地是C1‑C14亚芳基或C1‑C14亚杂芳基，各自任选被一个或多个R1取代；各R1独立地是卤素、‑OR2、‑NR3R4、C1‑C10烷基、C1‑C10杂烷基、C1‑C10环烷基、C1‑C10杂环烷基、C1‑C10亚芳基或C1‑C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R5取代；R2、R3和R4独立地是氢、C1‑C10烷基、C1‑C10杂烷基、C1‑C10环烷基、C1‑C10杂环烷基、C1‑C10亚芳基或C1‑C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R5取代；各R5独立地是卤素、‑OR6、‑NR7R8、C1‑C10烷基、C1‑C10杂烷基、C1‑C10环烷基、C1‑C10杂环烷基、C1‑C10亚芳基或C1‑C10亚杂芳基；R6、R7、R8和R84独立地是氢或C1‑C10烷基；EWG是吸电子基团；WSG是水溶性基团；X是C＝O或SO2；Y是NH或S；各w独立地是整数1‑5；各x独立地是0‑10的整数；各y独立地是0‑10的整数；并且z是1‑10的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.19 US 61/955,3661.一种式I化合物其中EDG是供电子基团；各Ar独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任选被一个或多个R1取代；各R1独立地是卤素、-OR2、-NR3R4、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R5取代；R2、R3和R4独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R5取代；各R5独立地是卤素、-OR6、-NR7R8、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R6、R7、R8和R84独立地是氢或C1-C10烷基；EWG是吸电子基团；WSG是水溶性基团；X是C＝O或SO2；Y是NH或S；各w独立地是整数1-5；各x独立地是0-10的整数；各y独立地是0-10的整数；并且z是1-10的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其中EDG是-OR9、-NR10R11、-SR12、-PR13R14、-NR15C(O)R16、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R17取代；各R17独立地是卤素、-OR18、-NR19R20、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R21取代，并且其中R10和R11任选接合在一起以形成任选被R21取代的杂环烷基或杂芳基；各R21独立地是卤素、-OR22、-NR23R24、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R25取代；R22、R23和R24各自独立地是氢或C1-C10烷基；并且各R25独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中EDG选自由以下组成的组：4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中EDG是5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中EWG是卤素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR26R27R28、-COR29或-COOR30；各R26、R27和R28独立地是氢或卤素；R29是卤素、氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R31取代；R30是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R32取代；并且各R31和R32独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中EWG选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-CH＝O、NO2、-CF3、-CCl3、-SO3和-CN。7.如权利要求6所述的化合物，其中EWG是-CN。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R33取代；各R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R37独立地是卤素、-OR38、-NR39R40、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷基。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R33取代；各R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R37独立地是卤素、-OR38、-NR39R40、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中WSG是11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中WSG是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，或其烷氧基衍生物。12.如权利要求11所述的化合物，其中WSG是其中n是1-50的整数，并且R81是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基各自任选被一个或多个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取代。13.如权利要求11或12中任一项所述的化合物，其中R81是甲基。14.如权利要求11至12中任一项所述的化合物，其中R81是CH2-C≡CH。15.如权利要求11至14中任一项所述的化合物，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。16.如权利要求11至15中任一项所述的化合物，其中n是3或6。17.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述WSG是18.如权利要求17所述的化合物，其中所述WSG是19.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述WSG是20.如权利要求19所述的化合物，其中所述WSG是21.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中WSG是-(C1-C10烷基)-R33-R37，其中：R33是C1-C10亚杂芳基；并且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。22.如权利要求21所述的化合物，其中WSG是-CH3-R33-R37。23.如权利要求21或22中任一项所述的化合物，其中R33是三唑。24.如权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中R37是25.如权利要求8所述的化合物，其中所述WSG是26.如权利要求25所述的化合物，其中所述WSG是27.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中WSG是-(C1-C10杂烷基)-R33-R37，其中：R33是C1-C10亚杂芳基；并且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。28.如权利要求27所述的化合物，其中WSG是并且p是1、2、3、4、5或6。29.如权利要求28所述的化合物，其中p是3。30.如权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中R33是三唑。31.如权利要求27至30中任一项所述的化合物，其中R37是32.如权利要求27至31所述的化合物，其中WSG是33.如权利要求32所述的化合物，其中WSG是34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R84是氢。35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R84是甲基。36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(Ic)：37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(Id)：38.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(Ie)：39.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：其中n是具有值1-10的整数。40.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：41.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是42.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是43.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是44.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是45.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是46.如权利要求45所述的化合物，其中所述化合物是47.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是48.如权利要求47所述的化合物，其中所述化合物是49.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是50.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是51.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是52.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是53.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是54.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是55.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是56.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是57.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是58.如权利要求57所述的化合物，其中所述化合物是59.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是60.如权利要求59所述的化合物，其中所述化合物是61.一种式II化合物其中EDG是供电子基团；Ar2和各Ar1独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任选被一个或多个R41取代；各R41独立地是卤素、-OR42、-CN、-NR43R44、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R45取代；R42、R43和R44独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R45取代；各R45独立地是卤素、-OR46、-NR47R48、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R46、R47和R48独立地是氢或C1-C10烷基；EWG是吸电子基团；Y不存在，是O、NH或S；WSG是氢或水溶性基团；x是0-10的整数；y是0-10的整数；并且z是1-10的整数。62.如权利要求61所述的化合物，其中EDG是OR49、NR50R51、-SR52、-PR53R54、-NR55C(O)R56、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R57取代；各R57独立地是卤素、-OR58、-NR59R60、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R58、R59和R60各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R61取代，并且其中R50和R51任选接合在一起以形成任选被R61取代的杂环烷基或杂芳基；各R61独立地是卤素、-OR62、-NR63R64、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R65取代；R62、R63和R64各自独立地是氢或C1-C10烷基；并且各R65独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。63.如权利要求61或62中任一项所述的化合物，其中EDG是64.如权利要求61至63中任一项所述的化合物，其中EDG是65.如权利要求61至64中任一项所述的化合物，其中EWG是卤素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR66R67R68、COR69或COOR70；各R66、R67和R68独立地是氢或卤素；R69是卤素、氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R71取代；R70是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R72取代；各R71和R72独立地是C1-C10烷基、C1-C10...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·杨，E·A·塞奥佐拉基斯，S·萨拉夫，
申请(专利权)人：阿米达斯诊断公司，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US