心磷脂靶向肽抑制β‑淀粉样蛋白寡聚物毒性制造技术

本公开内容提供芳香族阳离子肽组合物及其使用方法。所述方法包括所述芳香族阳离子肽用于降低毒性β淀粉样蛋白(Aβ)肽的作用的用途，其包括阻断细胞外Aβ寡聚物的积聚、抑制Aβ介导的氧合酶活性、降低线粒体功能障碍和/或预防Aβ诱发的神经元细胞凋亡。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年9月30日提交的美国申请号61/884,722的权益和优先权，其通过引用整体结合到本文中来。
本专利技术通常涉及芳香族阳离子肽组合物及用于治疗、预防或缓解β-淀粉样蛋白肽(Αβ)寡聚物毒性的效应的方法。
技术介绍
提供以下描述以帮助读者理解。所提到的信息或引用的参考文献中一个也不被承认是现有技术。Αβ衍生自淀粉样前体蛋白(APP)。APP为在例如神经可塑性和神经突触形成的许多重要神经元功能中涉及的完整糖蛋白。APP的加工通过两种路径执行：α路径和β路径。通常，APP经由α路径廓清，其不生成Αβ。β路径为淀粉样蛋白路径。进入β路径的APP用β-分泌酶和γ-分泌酶切割以生成Αβ。所生成的Αβ可在36-43个氨基酸的大小范围内。最常见的Αβ同种型为Αβ1-40和Αβ1-42。在这两者之中，与Αβ1-40相比，Αβ1-42更疏水，更趋于聚集且毒性更大。Αβ1-42也是在淀粉样斑块中最常见的形式。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种治疗或预防与β-淀粉样蛋白肽(Αβ)毒性关联的病状或疾病的症状的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的芳香族阳离子肽或其医药上可接受的盐。在所述方法的一些实施方案中，所述芳香族阳离子肽包括选自2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-02)、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)、D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)和D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Ald-NH2([ald]SS-31)的一种或多种肽。在所述方法的一些实施方案中，所述盐为乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在所述方法的一些实施方案中，所述疾病选自阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease)、路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies)、包涵体肌炎和淀粉样脑血管病。在所述方法的一些实施方案中，治疗包括降低或缓解选自记忆丧失、精神激动、情绪摇摆、判断力减弱、痴呆、抽象思维困难、无法胜任原本熟悉的事务、认知困难、定向障碍、沟通技巧减少、重复言语或行动、视觉和空间关系困难、戒除、抑郁、识别丧失、运动技能和触觉丧失、错觉、偏狂症、口头或人身攻击和睡眠障碍的一种或多种阿尔茨海默氏病症状。在所述方法的一些实施方案中，所述芳香族阳离子肽经口、肠胃外、静脉内、皮下、经皮、经局部或通过吸入施用。另一方面，本专利技术提供一种降低在患有与Αβ毒性关联的疾病的受试者中的β-淀粉样蛋白(Αβ)-诱发的氧合酶活性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的芳香族阳离子肽或其医药上可接受的盐。在所述方法的一些实施方案中，所述芳香族阳离子肽包括选自2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-02)、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)、D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)和D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Ald-NH2([ald]SS-31)的一种或多种肽。在所述方法的一些实施方案中，所述盐为乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在所述方法的一些实施方案中，所述疾病选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、包涵体肌炎和淀粉样脑血管病。在所述方法的一些实施方案中，治疗包括降低或缓解选自记忆丧失、精神激动、情绪摇摆、判断力减弱、痴呆、抽象思维困难、无法胜任原本熟悉的事务、认知困难、定向障碍、沟通技巧减少、重复言语或行动、视觉和空间关系困难、戒除、抑郁、识别丧失、运动技能和触觉丧失、错觉、偏狂症、口头或人身攻击和睡眠障碍的一种或多种阿尔茨海默氏病症状。在所述方法的一些实施方案中，所述芳香族阳离子肽经口、肠胃外、静脉内、皮下、经皮、经局部或通过吸入施用。另一方面，本专利技术提供一种减少在患有与Αβ毒性关联的疾病的受试者中的细胞外β-淀粉样蛋白(Αβ)寡聚物的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的芳香族阳离子肽或其医药上可接受的盐。在所述方法的一些实施方案中，所述芳香族阳离子肽包括选自2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-02)、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)和D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Ald-NH2([ald]SS-31)的一种或多种肽。在所述方法的一些实施方案中，所述盐为乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在所述方法的一些实施方案中，所述芳香族阳离子肽经口、肠胃外、静脉内、皮下、经皮、经局部或通过吸入施用。在所述方法的一些实施方案中，所述疾病选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、包涵体肌炎和淀粉样脑血管病。在所述方法的一些实施方案中，治疗包括降低或缓解选自记忆丧失、精神激动、情绪摇摆、判断力减弱、痴呆、抽象思维困难、无法胜任原本熟悉的事务、认知困难、定向障碍、沟通技巧减少、重复言语或行动、视觉和空间关系困难、戒除、抑郁、识别丧失、运动技能和触觉丧失、错觉、偏狂症、口头或人身攻击和睡眠障碍的一种或多种阿尔茨海默氏病症状。一方面，本专利技术提供一种治疗在需要其的受试者中的阿尔茨海默氏病的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Ald-NH2([ald]SS-31)或其医药上可接受的盐。在所述方法的一些实施方案中，所述盐为乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。在所述方法的一些实施方案中，治疗包括降低或缓解选自记忆丧失、精神激动、情绪摇摆、判断力减弱、痴呆、抽象思维困难、无法胜任原本熟悉的事务、认知困难、定向障碍、沟通技巧减少、重复言语或行动、视觉和空间关系困难、戒除、抑郁、识别丧失、运动技能和触觉丧失、错觉、偏狂症、口头或人身攻击和睡眠障碍的一种或多种阿尔茨海默氏病症状。在所述方法的一些实施方案中，D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Ald-NH2([ald]SS-31)经口、肠胃外、静脉内、皮下、经皮、经局部或通过吸入施用。附图说明图1证实在Cu2+离子存在下培育心磷脂和Αβ1-42寡聚物促进Αβ1-42介导的氧合酶活性。各样品含有200μL 1x PBS pH7.4、50μM Amplex Red、800nM Aβ寡聚物和30μΜ1,1',2,2'-四亚油酰基心磷脂(TLCL)。表示为相对荧光单位(RFU)/分钟的氧合酶活性通过监测在缺乏H2O2的情况下50μΜAmplex Red试剂的荧光来测定。显示出对于各实验运转而言氧合酶活性相对于对照组的增加％以及连续时程数据。图1A证实CuCl2主动刺激Αβ1-42介导的氧合酶活性。图1B证实Cu2+离子(如由Cu(NO3)2和CuCl2例示)是刺激Αβ1-42介导的氧合酶活性所必需的。图1C证实Cu2+离子剂量依赖性增加Αβ1-42介导的氧合酶活性。图2证实心磷脂同种型1,1',2,2'-四亚油酰基心磷脂(TLCL)是Cu2+依赖性刺激Αβ1-42介导的氧合酶活性所需要的。图2A显示不同心磷脂(CL)同种型的结构。心磷脂同种型在其脂肪酸尾处表现出不同的饱和度：1,1',2,2'-四肉豆蔻酰基心磷脂(TMCL)含有饱和脂肪酸尾，1,1',2,2'-四油酰基心磷脂(TOCL)含有在各个尾中具有一个双键的不饱和脂肪酸且1,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降低在患有与Αβ毒性关联的疾病的受试者中的β‑淀粉样蛋白(Αβ)诱发的氧合酶活性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的芳香族阳离子肽或其医药上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.30 US 61/884,7221.一种降低在患有与Αβ毒性关联的疾病的受试者中的β-淀粉样蛋白(Αβ)诱发的氧合酶活性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的芳香族阳离子肽或其医药上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述芳香族阳离子肽包括选自2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-02)、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)、D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)和D-Arg-2',6'-Dmt-Lys-Ald-NH2([ald]SS-31)的一种或多种肽。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述盐为乙酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述芳香族阳离子肽经口、肠胃外、静脉内、皮下、经皮、局部或通过吸入施用。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病选自阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、包涵体肌炎和淀粉样脑血管病。6.根据权利要求5所述的方法，其中治疗包括降低或缓解选自记忆丧失、精神激动、情绪摇摆、判断力减弱、痴呆、抽象思维困难、无法胜任原本熟悉的事务、认知困难、定向障碍、沟通技巧减少、重复言语或行动、视觉和空间关系困难、戒除、抑郁、识别丧失、运动技能和触觉丧失、错觉、偏狂症、口头或人身攻击和睡眠障碍的一种或多种阿尔茨海默氏病症状。7.一种减少在患有与Αβ毒性关联的疾病的受试者中的细胞外β-淀粉样蛋白(Αβ)寡聚物的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的芳香族阳离子肽或其医药上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述芳香族阳离子肽包括选自2',6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-02)、Phe-D-...

【专利技术属性】
技术研发人员：黑兹尔·H·司徒，亚历山大·V·比尔克，保罗·萨博，布莱恩·尹格·赵，玛格丽塔·任，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：发明
国别省市：美国;US