【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于促进超急性排斥的癌症免疫疗法。
技术介绍
1、组合疗法是一种几乎适用于所有类型的癌症的普遍接受的治疗方法，并且几十年来一直是标准的治疗方法。采用组合疗法的基础是早期的化学疗法经验，这些经验证明了当仅采用单一药剂时，癌症的高突变率允许快速发展肿瘤细胞的耐药毒株。组合疗法的目标是提高功效，并且最小化肿瘤耐药或逃逸的发生。这通常通过采用2种或更多种抗癌剂来实现，每种抗癌剂具有不同的作用机制，使得耐药性肿瘤细胞的发展更加困难和不太可能。两种或更多种药剂组合的叠加或协同作用可能造成了患者治疗成功与失败的差异。
2、许多组合治疗方案在肿瘤学领域是众所周知的。作为实例，mopp(氮芥(mechlorethamine)、长春新碱(vincristine)、甲基苄肼(procarbazine)、泼尼松(prednisone)的首字母缩写)是霍奇金氏病(hodgkins'disease)的治愈性治疗方案。在睾丸癌的治疗中，接受了几种不同的组合方案(均包括顺铂(cisplatin)、长春花碱(vinblastine)和博莱霉素(bleomycin))，这在高达98％的诊断病例中是可治愈的。总共已有超过300种不同的组合方案被使用。
3、组合疗法的主要缺点通常是它还会导致毒性增加。例如大多数形式的非手术癌症治疗，如外部放射和化学疗法，其功效因对正常组织和细胞的毒副作用以及这些治疗方式对癌细胞的有限特异性而受限。当抗癌抗体用于将如同位素、药物和毒素等毒性药剂靶向到癌症部位时，这种限制也是重要的，因为作为全身性药剂，它
4、作为组合疗法的替代方案，免疫疗法的最新进展清楚地表明，免疫系统可以对癌症产生应答，并且这些应答非常有效和持久。免疫检查点抑制的大量经验表明，其最大的益处在于应用于具有相对较高突变负荷的癌症。但即使在此类情况下，也仅少数患者产生应答。一些癌症如前列腺癌在肿瘤微环境中缺乏免疫细胞。这种免疫细胞的缺乏，有时被称为‘冷’微环境或免疫‘沙漠’，严重限制了激活免疫系统的能力。嵌合抗原受体t(car-t)细胞和双特异性t细胞接合子(bite)利用肿瘤相关抗原的抗体靶向来引导t细胞裂解机制裂解癌细胞。但到目前为止，car-t和bite抗肿瘤活性仅限于血源性癌症，而不是更常见的实体瘤。显然，仍然需要另外的方法来治疗各种癌症。
5、本公开旨在克服本领域中的这些和其它缺陷。
技术实现思路
1、本公开的一方面涉及一种用于治疗癌症的双功能治疗剂，所述双功能治疗剂包括：靶向组分，所述靶向组分靶向肿瘤相关抗原；以及酶，当通过所述靶向组分将其递送到肿瘤时，所述酶酶促地将肿瘤表型转化为不相容的同种异体移植物或异种移植物的表型。所述酶与所述靶向组分偶联。
2、本公开的另一方面涉及一种治疗癌症的方法。此方法涉及选择患有癌症的受试者；提供根据本公开的双功能治疗剂；以及在有效治疗所述癌症的条件下，向所选受试者施用所述双功能治疗剂。
3、本公开的另一方面涉及一种用于治疗癌症的双功能治疗剂，所述双功能治疗剂包括：靶向组分，所述靶向组分靶向前列腺特异性膜抗原(psma)/叶酸水解酶1(folh1)受体；以及糖基转移酶，当通过所述靶向组分将其递送到肿瘤时，所述糖基转移酶酶促地将肿瘤表型转化为不相容的同种异体移植物或异种移植物的表型，所述糖基转移酶与所述靶向组分偶联。
4、本公开的另一方面涉及一种用于治疗癌症的双功能治疗剂，所述双功能治疗剂包括：靶向组分，所述靶向组分靶向人表皮生长因子受体(her)家族成员；以及糖基转移酶，当通过所述靶向组分将其递送到肿瘤时，所述糖基转移酶酶促地将肿瘤表型转化为不相容的同种异体移植物或异种移植物的表型，所述糖基转移酶与所述靶向组分偶联。
5、本公开的另一方面涉及一种用于治疗癌症的双功能治疗剂，所述双功能治疗剂包括：靶向组分，所述靶向组分靶向cd19；以及糖基转移酶，当通过所述靶向组分将其递送到肿瘤时，所述糖基转移酶酶促地将肿瘤表型转化为不相容的同种异体移植物或异种移植物的表型，所述糖基转移酶与所述靶向组分偶联。
6、提出了一种新型免疫治疗方法，其中肿瘤靶向糖基转移酶通过添加非自身组织血型抗原(hbga)或α-gal糖表位来改变肿瘤和/或其血管的糖表型。这有效地将肿瘤转化为hbga不相容的同种异体移植物或异种移植物。这种多功能药剂的示例性实施例可以靶向psma/folh1，以将肿瘤新生血管转化为错配的hbga或异种移植物，由此引发超急性排斥。半个世纪的移植经验证明，hbga不相容的同种异体移植物或α-gal表达性异种移植物刺激了强烈的免疫排斥过程。
7、如本文所描述，为了通过肿瘤产生异种或同种异体抗原表达，将异种或同种异体糖基转移酶，例如αgal转移酶(αgalt)或同种异体糖基转移酶a和/或b酶(通常都位于高尔基体中)递送到肿瘤细胞表面——实际上是分子水平的异位同种/异种移植物。可替代地，可以将αgalt、a和/或b酶靶向对肿瘤新血管内皮靶标如叶酸水解酶1(folh1)(也被称为前列腺特异性膜抗原(psma))或血管内皮生长因子受体-2(vegfr-2)，或本领域技术人员已知的其它靶标具有特异性的抗原。除了靶向糖基转移酶(αgalt、糖基转移酶a和/或b酶)之外，还供应相应的糖-核苷酸供体(udp-gal或udp-nacgal)。在肿瘤处存在糖基转移酶的情况下，糖(gal或nacgal)被添加到现有的糖蛋白和糖脂中，包括由靶向细胞分泌的产物，以产生同种或异种抗原，由此触发强烈的免疫应答。分泌到微环境中的经转化的同种/异种蛋白与丰富的天然抗体结合，触发补体激活、免疫应答、抗体依赖性细胞毒性(adcc)，并且用于将“冷”微环境转化为“热”微环境。
8、糖基转移酶a和b酶仅在其353个氨基酸残基中有4个不同(hakomori,“组织血型a、b和o的抗原结构和遗传基础：它们的变化与人类癌症相关(antigen structure andgenetic basis of histo-blood groups a,b and o:their changes associated withhuman cancer)”,《生物化学与生物物理学学报(biochimica et biophysica acta)》1473:247-266(1999)；seto等人,“从血型b到血型a糖基转移酶的四种氨基酸的顺序互换增强了催化活性，并且逐渐改变了人类重组酶的底物识别(sequential interchange of fouramino acids from blood group b to blood group a glycosyltransferase boostscatalytic activity and progressively mo本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗癌症的双功能治疗剂，所述双功能治疗剂包括：
2.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述肿瘤相关抗原选自由以下组成的组：FOLH1/PSMA、VEGFR、CD19、CD20、CD25、CD30、CD33、CD38、CD52、B细胞成熟抗原(BCMA)、CD79、生长抑素受体、5T4、gp100、CEA、melan A/MART-1、MAGE、NY-ESO-1、PSA、酪氨酸酶、HER-2、HER-3、EGFR、hTERT、MUC1、间皮素、粘连蛋白-4、TROP-2、组织因子和CA-125。
3.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分选自由以下组成的组：抗体或其抗原结合片段、蛋白质、肽、适配体和小分子配体。
4.根据权利要求3所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是通过肽键与所述酶连接的肽。
5.根据权利要求4所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是抗体或其抗原结合衍生物或片段。
6.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分和所述酶被基因工程化以产生融合蛋白。
7.根据权利
8.根据权利要求3所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是通过处于其间的聚乙二醇(PEG)间隔子与所述酶化学连接的小分子配体。
9.根据权利要求8所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是通过处于其间的PEG间隔子与所述酶化学连接的ACUPA[2-(3-((S)-5-氨基-1-羧基戊基)脲基)戊二酸]。
10.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述酶是参与翻译后修饰的酶，并且选自由转移酶和糖基转移酶组成的组。
11.根据权利要求10所述的双功能治疗剂，其中所述参与翻译后修饰的酶是转移酶。
12.根据权利要求11所述的双功能治疗剂，其中所述转移酶是糖基转移酶。
13.根据权利要求12所述的双功能治疗剂，其中所述糖基转移酶选自由以下组成的组：糖基转移酶A(α1-3-N-乙酰半乳糖氨基转移酶)、糖基转移酶B(α1-3-半乳糖基转移酶)、α-gal-转移酶、糖基转移酶A(Gly268Ala)和岩藻糖基转移酶。
14.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述酶在其C端处包括附加的第二氨基酸序列。
15.根据权利要求14所述的双功能治疗剂，其中所述第二氨基酸序列包括位于所述酶与所述附加的第二序列之间的可切割氨基酸序列。
16.根据权利要求15所述的双功能治疗剂，其中所述可切割氨基酸序列可被PSA、基质金属蛋白酶或组织蛋白酶B切割。
17.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中具有所述肿瘤相关抗原的所述肿瘤表达H抗原。
18.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中具有所述肿瘤相关抗原的所述肿瘤来自选自由以下组成的组的癌症：肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、肝癌、食道癌、肾上腺癌、头颈癌、黑色素瘤和胰腺癌。
19.根据权利要求18所述的双功能治疗剂，其中所述癌症是前列腺癌。
20.根据权利要求19所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)/叶酸水解酶1(FOLH1)受体。
21.根据权利要求19所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是PSMA受体抗体或PSMA受体抗体的衍生物。
22.根据权利要求19所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是选自由以下组成的组的抗体：J591、J415、J533和E99。
23.根据权利要求17所述的双功能治疗剂，其中所述癌症是乳腺癌。
24.根据权利要求23所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分靶向HER受体家族成员。
25.根据权利要求24所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是单克隆抗体4D5。
26.根据权利要求17所述的双功能治疗剂，其中所述癌症是B细胞谱系的血癌。
27.根据权利要求26所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分靶向CD19。
28.根据权利要求27所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是单克隆抗体奥贝昔单抗或地宁妥珠单抗。
29.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者是人。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述肿瘤相关抗原选自由以下组成的组：FOLH1/PSMA、VEGFR、CD19、CD20、CD25、CD30、CD33、CD38...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗癌症的双功能治疗剂，所述双功能治疗剂包括：
2.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述肿瘤相关抗原选自由以下组成的组：folh1/psma、vegfr、cd19、cd20、cd25、cd30、cd33、cd38、cd52、b细胞成熟抗原(bcma)、cd79、生长抑素受体、5t4、gp100、cea、melan a/mart-1、mage、ny-eso-1、psa、酪氨酸酶、her-2、her-3、egfr、htert、muc1、间皮素、粘连蛋白-4、trop-2、组织因子和ca-125。
3.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分选自由以下组成的组：抗体或其抗原结合片段、蛋白质、肽、适配体和小分子配体。
4.根据权利要求3所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是通过肽键与所述酶连接的肽。
5.根据权利要求4所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是抗体或其抗原结合衍生物或片段。
6.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分和所述酶被基因工程化以产生融合蛋白。
7.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分和所述酶是化学连接的。
8.根据权利要求3所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是通过处于其间的聚乙二醇(peg)间隔子与所述酶化学连接的小分子配体。
9.根据权利要求8所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是通过处于其间的peg间隔子与所述酶化学连接的acupa[2-(3-((s)-5-氨基-1-羧基戊基)脲基)戊二酸]。
10.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述酶是参与翻译后修饰的酶，并且选自由转移酶和糖基转移酶组成的组。
11.根据权利要求10所述的双功能治疗剂，其中所述参与翻译后修饰的酶是转移酶。
12.根据权利要求11所述的双功能治疗剂，其中所述转移酶是糖基转移酶。
13.根据权利要求12所述的双功能治疗剂，其中所述糖基转移酶选自由以下组成的组：糖基转移酶a(α1-3-n-乙酰半乳糖氨基转移酶)、糖基转移酶b(α1-3-半乳糖基转移酶)、α-gal-转移酶、糖基转移酶a(gly268ala)和岩藻糖基转移酶。
14.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中所述酶在其c端处包括附加的第二氨基酸序列。
15.根据权利要求14所述的双功能治疗剂，其中所述第二氨基酸序列包括位于所述酶与所述附加的第二序列之间的可切割氨基酸序列。
16.根据权利要求15所述的双功能治疗剂，其中所述可切割氨基酸序列可被psa、基质金属蛋白酶或组织蛋白酶b切割。
17.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中具有所述肿瘤相关抗原的所述肿瘤表达h抗原。
18.根据权利要求1所述的双功能治疗剂，其中具有所述肿瘤相关抗原的所述肿瘤来自选自由以下组成的组的癌症：肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、肝癌、食道癌、肾上腺癌、头颈癌、黑色素瘤和胰腺癌。
19.根据权利要求18所述的双功能治疗剂，其中所述癌症是前列腺癌。
20.根据权利要求19所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分靶向前列腺特异性膜抗原(psma)/叶酸水解酶1(folh1)受体。
21.根据权利要求19所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是psma受体抗体或psma受体抗体的衍生物。
22.根据权利要求19所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是选自由以下组成的组的抗体：j591、j415、j533和e99。
23.根据权利要求17所述的双功能治疗剂，其中所述癌症是乳腺癌。
24.根据权利要求23所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分靶向her受体家族成员。
25.根据权利要求24所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是单克隆抗体4d5。
26.根据权利要求17所述的双功能治疗剂，其中所述癌症是b细胞谱系的血癌。
27.根据权利要求26所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分靶向cd19。
28.根据权利要求27所述的双功能治疗剂，其中所述靶向组分是单克隆抗体奥贝昔单抗或地宁妥珠单抗。
29.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者是人。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述肿瘤相关抗原选自由以下组成的组：folh1/psma、vegfr、cd19、cd20、cd25、cd30、cd33、cd38、cd52、b细胞成熟抗原(bcma)、cd79、生长抑素受体、5t4、gp100、cea、melan a/mart-1、mage、ny-eso-1、psa、酪氨酸酶、her-2、her-3、egfr、htert、muc1、间皮素、粘连蛋白-4、trop-2、组织因子和ca-125。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述靶向组分选自由以下组成的组：抗体或其结合片段、蛋白质、肽和小分子。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述靶向组分是通过肽键与所述酶连接的肽。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述靶向组分是抗体或其抗原结合衍生物或片段。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述靶向组分和所述酶被基因工程化以产生融合蛋白。
36.根据权利要求29所述的方法，其中所述靶向组分和所述酶是化学连接的。
37.根据权利要求29所述的方法，其中所述靶向组分是通过处于其间的聚乙二醇(peg)间隔子与所述酶化学连接的小分子/配体。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述靶向组分是通过处于其间的peg间隔子与所述酶化学连接的acupa[2-(3-((s)-5-氨基-1-羧基戊基)脲基)戊二酸]。
39.根据权利要求29所述的方法，其中所述酶是参与翻译后修饰的酶，并且选自由糖基化、转移酶和糖基转移酶组成的组。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述参与翻译后修饰的酶是转移酶。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述转移酶是糖基转移酶。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述糖基转移酶选自由以下组成的组：糖基转移酶a、糖基转移酶b、α-gal-转移酶、糖基转移酶a(gly268ala)和岩藻糖基转移酶。
43.根据权利要求29所述的方法，其中所述酶在其c端处包括附加的第二氨基酸序列。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述第二氨基酸序列包括位于所述酶与所述附加的第二序列之间的可切割氨基酸序列。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述可切割氨基酸序列可被psa、基质金属蛋白酶或组织蛋白酶b切割。
46.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症表达h抗原。
47.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、肝癌、食道癌、肾上腺癌、头颈癌、黑色素瘤和胰腺癌。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述靶向组分靶向前列腺特异性膜抗原(psma)/叶酸水解酶1(folh1)受体。
...【专利技术属性】
技术研发人员：N·H·邦德，W·勒康内，M·郭，H·刘，I·洛伦茨，A·G·汗，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：发明
国别省市：
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