【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术技术总体上涉及用于治疗眼病(例如，视网膜病变)、更特别地与视网膜细胞中细胞毒性脂褐素相关细胞毒性相关的眼病的组合物和方法。
技术介绍
1、对本专利技术技术背景的以下描述仅仅是为了帮助理解本专利技术技术而提供的，并不承认描述或构成本专利技术技术的现有技术。
2、视网膜色素上皮(rpe)细胞死亡是患有斯塔加特病(stargardt)和干性amd的视网膜中地图样萎缩(ga)的主要原因，斯塔加特病和干性amd分别是年轻人和老年人中最普遍且无法治愈的遗传性、年龄相关性致盲性障碍。脂褐素(lf)是一种由不可消化的材料构成的精细黄褐色色素，其被认为是溶酶体消化后的残留物。lf主要由称为脂质双类视黄醇的视黄醛二聚体以及少量碳水化合物、氧化蛋白质和金属构成。视网膜细胞中lf的积累引起视网膜毒性，其与诸如黄斑变性、眼睛的退行性疾病和斯塔加特病的病症相关。然而，lf导致变性的机制和程度尚不清楚，部分原因是所有针对其细胞毒性作用的尝试都未能维持rpe的活力并阻止视网膜衰退。因此，迫切需要新型分子靶标来治疗继发于斯塔加特病和干性amd的ga。
技术实现思路
1、在一方面，本公开文本提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的选自以下的至少一种治疗剂：达拉非尼、坏死磺酰胺(necrosulfonamide，nsa)、阿瑞洛莫(arimoclomol)、激酶抑制性rna酶衰减剂(kinase inhibitin
2、在另一方面，本公开文本提供了一种用于预防或治疗有需要的受试者的与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的abca4突变型眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的坏死抑素7(necrostatin 7，nec7)或其药学上可接受的盐，其中所述与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的abca4突变型眼病是常染色体隐性视网膜色素变性(rp)、视锥视杆细胞营养不良或年龄相关性黄斑变性(amd)。在一些实施方案中，所述有效量的nec7或其药学上可接受的盐的施用防止所述受试者的视网膜细胞中脂褐素相关细胞毒性的恶化。
3、在本文公开的方法的任何和所有实施方案中，所述眼病是遗传性的、非遗传性的或与衰老相关的。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述amd是干性amd。在本文公开的方法的其他实施方案中，所述视锥视杆细胞营养不良是常染色体隐性视锥视杆细胞营养不良。
4、另外地或可替代地，在本文公开的方法的一些实施方案中，所述受试者携带选自以下的至少一个abca4突变：abca4 d2177n、abca4 g1961e、abca4 g863a、abca41847dela、abca4 l541p、abca4 t2028i、abca4 n247i、abca4 e1122k、abca4 w499*、abca4 a1773v、abca4 h55r、abca4 a1038v、abca4 ivs30+1g→t、abca4ivs40+5g→a、abca4 ivs14+1g→c和abca4 f1440del1ct。在本文公开的方法的任何和所有实施方案中，所述受试者携带选自以下的至少一个rdh12突变：rdh12 g127*、rdh12 q189*、rdh12 y226c、rdh12 a269gfs*、rdh12 l274p、rdh12 r65*、rdh12h151d、rdh12 t155i、rdh12 v41l、rdh12 r314w和rdh12v146d。视锥视杆细胞营养不良。
5、另外地或可替代地，在本文公开的方法的一些实施方案中，本专利技术技术的所述至少一种治疗剂(例如，达拉非尼、nsa、阿瑞洛莫、所述kira化合物、salubrinal、sal003、nec7或其药学上可接受的盐)减少或消除脂褐素双类视黄醇(lb)脂质诱导的mlkl的磷酸化和/或聚合。在本文公开的方法的任何和所有实施方案中，本专利技术技术的所述至少一种治疗剂(例如，达拉非尼、nsa、阿瑞洛莫、所述kira化合物、salubrinal、sal003、nec7或其药学上可接受的盐)逆转lb脂质诱导的磷酸化mlkl(pmlkl)向视网膜色素上皮细胞中的质膜的易位。在某些实施方案中，所述lb脂质选自n-亚视黄基-n-视黄基乙醇胺(a2e)、a2e异构体、a2e的氧化衍生物和全反式视黄醛二聚体(atrd)。
6、在本文公开的方法的任何前述实施方案中，本专利技术技术的所述至少一种治疗剂(例如，达拉非尼、nsa、阿瑞洛莫、所述kira化合物、salubrinal、sal003、nec7或其药学上可接受的盐)降低与视网膜变性、炎症/血管生成、er应激和/或坏死性凋亡相关的一种或多种基因的mrna或蛋白质水平。与视网膜变性、炎症/血管生成、er应激和/或坏死性凋亡相关的基因的例子包括但不限于edn2、fgf2、gfap、serp、vegf、cxcl15、xbp1s、scand1、cebpa和hmga。另外地或可替代地，在本文公开的方法的一些实施方案中，本专利技术技术的所述至少一种治疗剂(例如，达拉非尼、nsa、阿瑞洛莫、所述kira化合物、salubrinal、sal003、nec7或其药学上可接受的盐)抑制或减轻脂褐素诱导的坏死性凋亡和/或减少视网膜色素上皮细胞中激活的小胶质细胞/巨噬细胞的浸润。
7、在本文公开的方法的任何和所有实施方案中，将本专利技术技术的所述至少一种治疗剂(例如，达拉非尼、nsa、阿瑞洛莫、所述kira化合物、salubrinal、sal003、nec7或其药学上可接受的盐)经由局部、玻璃体内、眼内、视网膜下或巩膜下施用来施用。另外地或可替代地，在本文公开的方法的一些实施方案中，本专利技术技术的所述至少一种治疗剂(例如，达拉非尼、nsa、阿瑞洛莫、所述kira化合物、salubrinal、sal003、nec7或其药学上可接受的盐)与靶向视网膜色素上皮细胞的药剂缀合。靶向视网膜色素上皮细胞的药剂的例子包括但不限于他莫昔芬、氯喹(cq)/羟氯喹(hcq)、乙胺丁醇(emb)或碘酸钠(naio3)。rpe靶向剂的其他例子描述于crisóstomo s,vieira l,cardigos j本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗有需要的受试者的与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的选自以下的至少一种治疗剂：达拉非尼、坏死磺酰胺(NSA)、阿瑞洛莫、激酶抑制性RNA酶衰减剂(KIRA)化合物、salubrinal、SAL003及其任何药学上可接受的盐，其中所述与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的眼病是常染色体隐性视网膜色素变性(RP)、斯塔加特病(STGD)、贝斯特病(BD)、视锥视杆细胞营养不良或ABCA4突变型年龄相关性黄斑变性(AMD)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述KIRA化合物是KIRA3、KIRA6、KIRA7或KIRA8。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者包含ABCA4和/或RDH12的突变。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述ABCA4和/或RDH12的突变是纯合的或杂合的。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种治疗剂的施用防止所述受试者的视网膜细胞中脂褐素相关细胞毒性的恶化。
6.一种用于预防或治疗
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量的Nec7或其药学上可接受的盐的施用防止所述受试者的视网膜细胞中脂褐素相关细胞毒性的恶化。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述眼病是遗传性的、非遗传性的或与衰老相关的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述AMD是干性AMD。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述视锥视杆细胞营养不良是常染色体隐性视锥视杆细胞营养不良。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者携带选自以下的至少一个ABCA4突变：ABCA4 D2177N、ABCA4 G1961E、ABCA4 G863A、ABCA4 1847delA、ABCA4L541P、ABCA4 T2028I、ABCA4 N247I、ABCA4 E1122K、ABCA4 W499*、ABCA4 A1773V、ABCA4 H55R、ABCA4 A1038V、ABCA4 IVS30+1G→T、ABCA4 IVS40+5G→A、ABCA4IVS14+1G→C和ABCA4F1440del1cT。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者携带选自以下的至少一个RDH12突变：RDH12 G127*、RDH12 Q189*、RDH12 Y226C、RDH12 A269Gfs*、RDH12L274P、RDH12 R65*、RDH12 H151D、RDH12 T155I、RDH12 V41L、RDH12 R314W和RDH12 V146D。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中将达拉非尼、NSA、阿瑞洛莫、所述KIRA化合物、salubrinal、SAL003、Nec7或其药学上可接受的盐经由局部、玻璃体内、眼内、视网膜下或巩膜下施用来施用。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中达拉非尼、NSA、阿瑞洛莫、所述KIRA化合物、salubrinal、SAL003、Nec7或其药学上可接受的盐减少或消除脂褐素双类视黄醇(LB)脂质诱导的MLKL的磷酸化和/或聚合。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中达拉非尼、NSA、阿瑞洛莫、所述KIRA化合物、salubrinal、SAL003、Nec7或其药学上可接受的盐逆转LB脂质诱导的磷酸化MLKL(pMLKL)向视网膜色素上皮细胞中的质膜的易位。
16.根据权利要求14-15中任一项所述的方法，其中所述LB脂质选自N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)、A2E异构体、A2E的氧化衍生物和全反式视黄醛二聚体(ATRD)。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中达拉非尼、NSA、阿瑞洛莫、所述KIRA化合物、salubrinal、SAL003、Nec7或其药学上可接受的盐降低与视网膜变性、炎症/血管生成、ER应激和/或坏死性凋亡相关的一种或多种基因的mRNA或蛋白质水平。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述与视网膜变性、炎症/血管生成、ER应激和...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于预防或治疗有需要的受试者的与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的选自以下的至少一种治疗剂：达拉非尼、坏死磺酰胺(nsa)、阿瑞洛莫、激酶抑制性rna酶衰减剂(kira)化合物、salubrinal、sal003及其任何药学上可接受的盐，其中所述与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的眼病是常染色体隐性视网膜色素变性(rp)、斯塔加特病(stgd)、贝斯特病(bd)、视锥视杆细胞营养不良或abca4突变型年龄相关性黄斑变性(amd)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述kira化合物是kira3、kira6、kira7或kira8。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者包含abca4和/或rdh12的突变。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述abca4和/或rdh12的突变是纯合的或杂合的。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述有效量的所述至少一种治疗剂的施用防止所述受试者的视网膜细胞中脂褐素相关细胞毒性的恶化。
6.一种用于预防或治疗有需要的受试者的与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的abca4突变型眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的坏死抑素7(nec7)或其药学上可接受的盐，其中所述与视网膜细胞脂褐素相关细胞毒性相关的abca4突变型眼病是常染色体隐性视网膜色素变性(rp)、视锥视杆细胞营养不良或年龄相关性黄斑变性(amd)。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量的nec7或其药学上可接受的盐的施用防止所述受试者的视网膜细胞中脂褐素相关细胞毒性的恶化。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述眼病是遗传性的、非遗传性的或与衰老相关的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述amd是干性amd。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述视锥视杆细胞营养不良是常染色体隐性视锥视杆细胞营养不良。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者携带选自以下的至少一个abca4突变：abca4 d2177n、abca4 g1961e、abca4 g863a、abca4 1847dela、abca4l541p、abca4 t2028i、abca4 n247i、abca4 e1122k、abca4 w499*、abca4 a1773v、abca4 h55r、abca4 a1038v、abca4 ivs30+1g→t、abca4 ivs40+5g→a、abca4ivs14+1g→c和abca4f1440del1ct。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者携带选自以下的至少一个rdh12突变：rdh12 g127*、rdh12 q189*、rdh12...
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