【技术实现步骤摘要】
本技术大体涉及三功能构建体，其包括：(1)抗原结合结构域，(2)含有细胞毒素和/或含有显像剂的结构域；以及(3)白蛋白结合部分。本技术还提供了包含此类化合物的组合物以及在成像和/或抗肿瘤治疗中的使用方法。例如，本技术的化合物和组合物是有用的治疗性化合物。专利技术概述在一个方面，提供了式i的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中abd是抗原结合结构域；w1是–c(o)–、–(ch2)n–、或–(ch2)o–nh2-c(o)–；r1、r2和r3中的一个是并且r1、r2和r3中的其余两个均为h；x1是不存在的、o、s或nh；l1是不存在的、-c(o)-、-c(o)-nr4-、-c(o)-nr5-c1-c12亚烷基-、-c1-c12亚烷基-c(o)-、-c(o)-nr6-c1-c12亚烷基-c(o)-、-亚芳基-、–o(ch2ch2o)r–ch2ch2c(o)–、氨基酸、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸的肽、或其任意两个或更多个的组合，其中r为0、1、2、3、4，5、6、7、8或9，并且其中r4、r5和r6各自独立地为h、烷基或芳基；tox是含有细胞毒素和/或含有显像剂的结构域；l2是不存在的、-c(o)-、–(ch2ch2o)s–ch2ch2c(o)–、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的肽、或其任意两个或更多个的组合，其中s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 10、11、12、13、14、15、16、17、18或19；alb是白蛋白结合部分；m为0或1；n为1
技术介绍
技术实现思路
0、概述。除非另有说明，否则所有试剂均购自sigma aldrich，并且均为试剂级。盐酸(hcl)为(>99.999％)，具有痕量分析质量。铝支持的二氧化硅薄层色谱(tlc)板购自sigma aldrich。通过在水中稀释来制备0.05m hcl和1m nh4oac的储备溶液。
1、放射性标记程序。向在0.05m hcl中的225ac(no3)3(oak ridge nationallaboratory,usa)(970μl中的17.9mbq)的溶液中添加20μl的在dmso中的macropa-rps-070的1mg/ml溶液。通过添加90μl 1m nh4oac将ph值提高至5–5.5。定期摇动使反应在室温下静置20分钟。然后，除去200μl反应溶液，并用3.8ml生理盐水(在去离子水中的0.9％nacl；vwr)稀释，得到浓度为910kbq/ml的溶液。从最终溶液中取出等分试样，并点样到铝支持的二氧化硅tlc板上，以确定放射化学产率。将在0.05m hcl中的225ac(no3)3溶液的等分试样点在平行泳道中作为对照。立即将板在10％v/v meoh/10mm edta流动相中运行，然后放置8小时以达到放射化学平衡。在荧光屏上曝光3分钟后，在cyclone plus储存荧光系统(perkinelmer)上观察该板。放射化学产率表示为225ac-macropa-rps-070与总活性的比率，确定为98.1％。
2、225ac-macropa-rps-070的生物分布研究。
3、细胞培养。表达psma的人前列腺癌细胞系lncap获自美国典型培养物保藏中心。除非另有说明，否则细胞培养物来自invitrogen。在37℃/5％co2的加湿培养箱中将lncap细胞维持在rpmi-1640培养基中，该培养基补充了10％胎牛血清(hyclone)、4mm l-谷氨酰胺、1mm丙酮酸钠、10mm n-2-羟乙基哌嗪-n-2-乙烷磺酸(hepes)、2.5mg/ml d-葡萄糖和50μg/ml庆大霉素。通过将其与0.25％胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(edta)孵育，将细胞从烧瓶中移出以通过或转移至12孔测定板。
4、用异种移植物接种小鼠。所有动物研究均已由威尔·康奈尔医学研究所动物保护和使用委员会批准，并根据《美国药典》关于人文护理和使用实验动物的政策所规定的准则进行。在标准条件下将动物圈养在经过批准的设施中，进行12小时的明/暗循环。在整个研究过程中随意提供食物和水。无毛的nu/nu小鼠购自jackson实验室。为了在小鼠中接种，将lncap细胞以4x 107个细胞/ml的比例悬浮在pbs:matrigel的1:1混合物(bd biosciences)中。向每只小鼠的左侧腹注射0.25ml的细胞悬液。当肿瘤在100–400mm3范围内时进行生物分布。
5、225ac-macropa-rps-070在lncap异种移植小鼠中的生物分布。十五只lncap异种移植荷瘤小鼠(每个时间点5只)静脉内注射每种配体85-95kbq和100ng(50pmol)的团注(bolus injection)。在注射后4、24和96小时通过颈脱位法处死小鼠。取出血液样本，并对以下器官(包括内含物)进行完整的生物分布研究：心脏、肺、肝脏、小肠、大肠、胃、脾、胰腺、肾脏、肌肉、骨骼和肿瘤。称重组织并在2470wizard自动伽玛计数器(perkin elmer)上计数。在每组组织样品之前和之后对1％id/ml样品进行计数，以进行衰减校正。校正计数以减少衰变和注射活性，并将组织摄取表示为每克注射剂量的百分比(％id/g)。计算每个数据点的标本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物具有式II
3.根据权利要求2所述的化合物，其中P1、P2和P3各自独立地为H或叔丁基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中P1、P2和P3各自独立地为H。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中Rad包含螯合金属离子的螯合剂。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述金属离子是以下的放射性核素：177Lu3+、175Lu3+、45Sc3+、66Ga3+、67Ga3+、68Ga3+、69Ga3+、71Ga3+、89Y3+、86Y3+、89Zr4+、90Y3+、99mTc+1、111In3+、113In3+、115In3+、139La3+、136Ce3+、138Ce3+、140Ce3+、142Ce3+、151Eu3+、153Eu3+、152Dy3+、149Tb3+、159Tb3+、154Gd3+、155Gd3+、156Gd3+、157Gd3+、158Gd3+、160Gd3+、188Re+1、186Re+1、213Bi3+、211At+、217At+、22
7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述金属离子是选自以下发射α的放射性核素：213Bi3+、211At+、225Ac3+、152Dy3+、212Bi3+、211Bi3+、217At+、227Th4+、226Th4+、233Ra2+、212Pb2+和212Pb4+。
8.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的用于检测过度表达前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)的哺乳动物组织的权利要求1-7的任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述哺乳动物组织包括神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。
10.一种方法，包括
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症包括神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述对象被怀疑患有过度表达前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)的哺乳动物组织。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物组织包括神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。
14.根据权利要求10所述的方法，其中施用所述化合物包括肠胃外施用。
15.一种药物组合物，其包括有效量的用于治疗过度表达前列腺特异性膜抗原(“PSMA”)的哺乳动物组织的权利要求1-7的任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述哺乳动物组织包括神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。
17.一种方法，包括
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症包括神经胶质瘤、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。
19.根据权利要求17所述的方法，其中施用所述化合物包括肠胃外施用。
20.一种在哺乳动物对象中实现放射治疗剂的体内组织分布的方法，其中在向哺乳动物对象施用放射治疗剂的约4小时至约24小时内观察到肿瘤活性与肾脏活性的比率为1或更大，其中
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法进一步包括：在施用放射治疗剂之后约4小时至约24小时获得哺乳动物对象的图像。
22.根据权利要求20所述的方法，其中1或更大的肿瘤活性与肾脏活性的比率持续长达施用放射治疗剂之后约24小时。
23.根据权利要求20所述的方法，其中在施用...
【技术特征摘要】
1.一种式i的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式i的化合物具有式ii
3.根据权利要求2所述的化合物，其中p1、p2和p3各自独立地为h或叔丁基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中p1、p2和p3各自独立地为h。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中rad包含螯合金属离子的螯合剂。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述金属离子是以下的放射性核素：177lu3+、175lu3+、45sc3+、66ga3+、67ga3+、68ga3+、69ga3+、71ga3+、89y3+、86y3+、89zr4+、90y3+、99mtc+1、111in3+、113in3+、115in3+、139la3+、136ce3+、138ce3+、140ce3+、142ce3+、151eu3+、153eu3+、152dy3+、149tb3+、159tb3+、154gd3+、155gd3+、156gd3+、157gd3+、158gd3+、160gd3+、188re+1、186re+1、213bi3+、211at+、217at+、227th4+、226th4+、225ac3+、233ra2+、152dy3+、213bi3+、212bi3+、211bi3+、212pb2+、212pb4+、255fm3+、或铀230。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述金属离子是选自以下发射α的放射性核素：213bi3+、211at+、225ac3+、152dy3+、212bi3+、211bi3+、217at+、227th4+、226th4+、233ra2+、212pb2+和212pb4+。
8.一种药物组合物，所述组合物包括有效量的用于检测过度表达前列腺特异性膜抗原(“psma”)的哺乳动物组织的权利要求1-7的任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述哺乳动物组织包括神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中的一种或多种。
10.一种方法，包括
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症包括神经胶质瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、原发性卵巢癌、转移性卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、原发性胃腺癌、原发性结直肠腺癌、肾细胞癌和前列腺癌中...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·W·百祺，詹姆斯·M·凯利，亚历杭德罗·埃莫科尔拉萨，沙希坎特·庞纳拉，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。