本发明专利技术涉及细菌Clp B蛋白和表达Clp B的细菌以及它们对饮食障碍的影响。本发明专利技术还涉及包含针对至少一种表达Clp B之细菌的抗生素的组合物和包含不表达Clp B蛋白的益生菌的组合物以及它们在治疗或预防饮食障碍中的用途。本发明专利技术还涉及用于测定对象是否可能应答于饮食障碍治疗方法或针对饮食障碍的免疫方法的诊断工具。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及细菌ClpB蛋白和表达ClpB的细菌以及它们对饮食障碍的影响。本专利技术还涉及包含针对至少一种表达ClpB之细菌的抗生素的组合物和包含不表达ClpB蛋白的益生菌的组合物以及它们在治疗或预防饮食障碍中的用途。本专利技术还涉及用于测定对象是否有可能应答于饮食障碍治疗方法或针对饮食障碍的免疫方法的诊断工具。在过去的50年间，饮食障碍在世界范围内在男性和女性中间均有增长。有证据表明，西方国家的人尤其具有发生饮食障碍的最高风险，并且西方化程度增加该风险。随着最近的进展，科学家对食欲的中枢处理了解得越来越多。已知饮食行为涉及诱导的、自我平衡的和自我调节的控制过程之间的相互作用，这是饮食障碍的关键因素。近期的科学研究发现了另一个调节子，人微生物组(microbiome)。高通量DNA测序技术的进展使得能够进行对人微生物组的探索，从而向理解宿主与其微生物群之间的分子关系迈进一大步。在该“第二基因组”(微生物组)中描述了超过4-5百万个的无冗余微生物推定基因和1至2000个普遍微生物物种的类别。每个个体具有至少160个共有物种，多个良好平衡的宿主-微生物分子关系限定个体的类群。认为理解微生物群体与其人宿主之间的共生关系的基本特征可允许从内在群体的具体特征预测宿主表型，例如健康状态。例如，肠微生物群的构成已经与包括肥胖、糖尿病和一些神经精神障碍在内的宿主代谢表型相关联，这提示肠细菌可影响由脑控制的功能和行为。在这种背景下，确定将微生物群与宿主行为相联系的分子机制因而成为确定特定微生物在宿主生理中的作用的必要步骤。引起饮食障碍包括神经性厌食症(AN)、神经性贪食症(BN)和暴食症(BED)的分子机制目前未知。之前的数据暗示，与α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)有反应性的免疫球蛋白(Ig)或自身抗体(auto-Ab)参与调节进食和情绪；然而，这种自身抗体的起源未知。本专利技术人使用蛋白质组发现，共生肠细菌E.Coli K12的ClpB伴侣蛋白是参与能量代谢和情绪调节的一种神经肽α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)的构象模拟物。本专利技术人证明，经ClpB免疫的小鼠产生与α-MSH交叉反应的抗-ClpB IgG，影响食物摄取、体重、焦虑和黑皮质素受体4信号转导。此外，本专利技术人证明，在小鼠中长期经胃递送E.coli降低食物摄取并刺激ClpB反应性和α-MSH反应性抗体形成，而ClpB缺陷型E.coli不影响食物摄取或抗体水平。最后，本专利技术人证明，与α-MSH交叉反应的抗ClpB IgG的血浆水平在患有AN、BN和BED的患者中增加，以及饮食障碍患者中的ED(饮食障碍)量表-2评分与抗ClpB IgG和IgM相关。因此，本专利技术人证明，在若干共生和病原性微生物中存在的细菌ClpB蛋白可负责产生与α-MSH有交叉反应性的自身抗体，与患有饮食障碍的人中的进食和情绪改变相关。此外，本专利技术人证明，患有饮食障碍的患者中ClpB蛋白的血浆浓度升高。因此，ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体的存在可以与饮食障碍以及食欲和情绪失调相联系。已经将ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体的存在与饮食障碍和食欲失调相关联，从而降低ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体的水平可导致对食欲的调节，并因此被用作对饮食障碍的疗法。因此，本专利技术涉及包含针对至少一种表达ClpB的细菌的至少一种抗生素的组合物，其用于治疗或预防饮食障碍。本专利技术还涉及调节对象的食欲的非治疗方法，其包括向所述对象施用有效量的组合物，所述组合物包含针对至少一种表达ClpB的细菌的至少一种抗生素。因此，本专利技术涉及包含不表达ClpB蛋白的益生菌的组合物，其用于治疗或预防饮食障碍。本专利技术还涉及调节对象的食欲的非治疗方法，其包括向所述对象施用有效量的包含不表达ClpB的益生菌的组合物。本专利技术还涉及作为疫苗或免疫原性组合物使用的包含ClpB蛋白的组合物。特别地，所使用的组合物用于针对饮食障碍进行免疫。特别地，所使用的组合物用于预防饮食障碍。本专利技术还涉及用于诊断对象中的饮食障碍的体外方法，所述方法包括：a)测量来自所述对象的生物样品中ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体的水平；b)将测量的所述ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体的水平与参考值相比较；以及c)从中推断所述对象是否患有饮食障碍。本专利技术还涉及将患有饮食障碍的对象选择为对降低ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体水平的治疗有应答可能性的体外方法，其包括：a)测量来自所述对象的生物样品中ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体的水平；b)将测量的所述ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体的水平与参考值相比较；以及c)选择用于降低ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体水平的治疗的对象，其中所述降低ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体水平的治疗包括：向所述对象施用有效量的包含针对至少一种表达ClpB的细菌的一种抗生素的组合物，和/或向所述对象施用有效量的包含不表达ClpB的益生菌的组合物，和/或其组合。本专利技术人已经证实，在小鼠中经胃递送E.coli由于细菌中ClpB蛋白的存在降低了食物摄取和体重增加，本专利技术还涉及用于治疗或预防肥胖症的包含超表达(surexpress)ClpB蛋白的益生菌的组合物。专利技术详述本专利技术人使用蛋白质组发现，共生肠细菌E.Coli K12的ClpB伴侣蛋白是参与能量代谢和情绪调节的一种神经肽α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)的构象模拟物，并且表达ClpB的细菌的存在导致食欲失调。因此，本专利技术涉及包含针对至少一种表达ClpB的细菌的至少一种抗生素的组合物，其用于治疗或预防饮食障碍。本文中所用的“表达ClpB的细菌”是指表达伴侣蛋白ClpB的细菌。“蛋白解聚伴侣蛋白”、“伴侣蛋白ClpB”、“ClpB蛋白”或“ClpB”也被称为热休克蛋白F84.1，其是六聚AAA+-ATP酶的HSp100/ClpB家族的成员。该家族包括细菌、真菌和植物Hsp100ATP酶，其中ClpB为细菌中的代表。作为压力诱导的多伴侣蛋白系统的一部分，其参与细胞从热诱导损伤中的恢复，在蛋白质解聚中与Hsp70系统(DnaK、DnaJ和GrpE)协作，其中蛋白质解聚为对于细胞在压力条件下存活很关键的过程。在感染过程中，细菌病原体遭遇由旨在清除它们的宿主防御所产生的压力条件，并通过增加热休克和其他压力蛋白的合成来应答这种宿主防御。对此，已经将ClpB描述为对获得的热耐受和对若干革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌例如Staphylococcus aureus、Francisella turalensis、Listeria monocytogenes、Yersinia enterocolitica和Salmonella thyphimurium的毒力和感染性重要的因子。在E.coli K12中，伴侣蛋白ClpB也被称为热休克蛋白F84.1或htpM，是857个氨基酸的蛋白质。通常，伴侣蛋白ClpB包含具有SEQ ID NO：1(NCBI参考号:NP_417083.1，如2013年11月6日可得的，和/或UniProtKB/Swiss-Prot号：P63284，如2013年11月6日可得的)的来自E.coli K12的伴侣蛋白ClpB的氨基酸序列或由该序列组成。优选地，伴侣蛋白ClpB的氨基酸序本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗或预防饮食障碍的组合物，其包含针对至少一种表达ClpB蛋白的细菌的至少一种抗生素。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.05 EP 13306673.8;2014.10.02 EP 14306552.21.一种用于治疗或预防饮食障碍的组合物，其包含针对至少一种表达ClpB蛋白的细菌的至少一种抗生素。2.一种调节对象的食欲的非治疗方法，其包括，向所述对象施用有效量的组合物，所述组合物包含针对至少一种表达ClpB蛋白的细菌的至少一种抗生素。3.一种治疗对象的饮食障碍或者降低其发生的可能性的方法，所述方法包括，对有此需要的对象施用组合物，所述组合物包含针对至少一种表达ClpB的细菌的至少一种抗生素。4.一种用于治疗或预防饮食障碍的组合物，其包含不表达ClpB蛋白的益生菌。5.一种调节对象的食欲的非治疗方法，其包括，向所述对象施用有效量的组合物，所述组合物包含不表达ClpB蛋白的益生菌。6.一种作为疫苗或免疫原性组合物使用的组合物，其包含ClpB蛋白。7.根据权利要求5使用的组合物，其用于针对饮食障碍进行免疫。8.根据权利要求5或6使用的组合物，其用于预防饮食障碍。9.一种用于诊断对象的饮食障碍的体外方法，所述方法包括：a)测量来自所述对象的生物样品中的ClpB蛋白和/或抗ClpB抗体的水平；b)将测量的所述Cl...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢尔盖·费特苏，艾曼纽乐·德，纳欧·特诺尼，乔纳森·布里顿，菲利普·陈特池松，皮埃尔·德彻乐特，罗曼·勒格朗，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所，鲁昂大学医疗中心，鲁昂大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。