转移性前列腺癌的治疗制造技术

本发明专利技术提供了新的用于治疗前列腺癌的组合物和方法，例如，耐药前列腺癌，如抗雄激素药物(如恩杂鲁胺)耐受的和/或去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。这些新的组合物包括但不限于：含AR‑V7抑制剂(如氯硝柳胺)的药物组合物。或者，这些新的组合物包括但不限于：含AKR1C3抑制剂(如吲哚美辛)的药物组合物。这些新的方法包括但不限于：施用AR‑V7抑制剂(如氯硝柳胺)和/或AKR1C3抑制剂(如吲哚美辛)以治疗前列腺癌患者的方法。本发明专利技术还提供抑制雄激素受体变异体表达(如AR‑V7)的方法，以及杀伤表达AR‑V7的细胞的方法。本发明专利技术还提供了抑制AKR1C3表达或活性的方法，以及杀伤表达AKR1C3的细胞的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月28日提交的美国临时专利申请号61/896,250，和2013年12月11日提交的美国临时专利申请号61/914,389的优先权，其内容通过引用全部纳入本文用于全部目的。对联邦政府资助的研究和发展下所作专利技术的权利的声明本专利技术是在政府支持下，基于由美国国家卫生研究院授予的基金号CA140468所作的。政府对本专利技术具有一定权利。专利技术背景治疗前列腺癌的现有方法包括：通过对前列腺癌患者施用抗雄性激素药物和雄激素拮抗剂进行靶向雄性激素信号疗法和雄激素剥夺疗法。虽然这些方法最初可能是有效的，一旦病人出现去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，它们往往变得无效。到目前为止，CRPC是不可治愈的。CRPC患者和用多西紫杉醇治疗不能改善健康状况的患者，通常用如恩杂鲁胺(enzalutamide)和阿比特龙的药物进行治疗。然而，前列腺癌患者通常发展为对恩杂鲁胺和阿比特龙耐药。雄激素受体(AR)剪接变异体往往普遍存在于晚期前列腺癌组织，例如，来自CRPC患者的组织，和晚期前列腺癌的细胞系中。这些AR变异体因异常剪接而生成，例如改变的mRNA剪接和翻译提前终止。截断型AR变异体驱使不依赖于雄激素的生长。AR也介导基因表达。AR-V7，一种缺乏恩杂鲁胺和阿比特龙所靶向的配体结合域(LBD)的AR变异体，在一些前列腺癌细胞中组成型活跃。由于AR-V7缺乏LBD，因此其对靶向LBD的治疗(如恩杂鲁胺和阿比特龙)具有耐受性。与雄激素敏感的患者样本相比，在CRPC患者样本中还观察到AR变异体被上调。因此，AR变异体与前列腺癌进展以及对AR靶向治疗的耐受性有关。已观察到，在不存在雄性激素时，某些AR变异体诱导ARE-驱动的报道基因发生配体非依赖型激活，这表明，与全长AR相比，那些变异体可能具有不同的转录程序。某些AR变异体可能与全长AR相互作用，使得全长AR可以介导AR变异体的活性。白细胞介素-6(IL-6)是一种多效性细胞因子，其在宿主防御机制中发挥中心作用。IL-6的生物活性由IL6受体介导，IL6受体由IL6特异性受体亚基和信号转导蛋白gpl30组成。IL-6和其受体的结合导致几种细胞内信号级联的激活，包括JAK-STAT和MAPK通路。IL-6的产生与某些人类癌症中的肿瘤发展相关，例如，卵巢癌和前列腺癌。IL-6的血清水平，在许多患有晚期的激素抵抗的前列腺癌的男子中是上升的，并且与疾病进展和预后不良相关。IL-6还调节许多参与雄激素合成的类固醇生成酶的编码基因的表达。自分泌IL-6促进在前列腺癌细胞中发生不依赖于雄激素的生长。组成型激活的STAT3是正向的自分泌IL-6循环的一部分，而在与免疫细胞相邻的肿瘤侵袭前沿，可观察到人类肿瘤中STAT3的激活，这可能意味着STAT3依赖性肿瘤发生是由IL-6介导的。一些报告提示，氯硝柳胺对癌细胞是有效的，但对正常细胞的活力的影响甚微(Pan JX等,Chin J Cancer,31(4):178-184；Lu W等，PLoS One；6(12):e29290；Park SJ等，BMB Rep；44(8):517-522；Osada T等,Cancer Res；71(12):4172-4182.36；Jin Y等，CancerRes；10(6):2516-2527；Guo Z等，Cancer Research 2009；69(6):2305-2313)。其他报告提示，氯硝柳胺靶向多种信号通路，如STAT3、核转录因子-κB(NF-κΒ)，Wnt/β-连环蛋白和Notch通路(Yo YT等，Mol Cancer Ther；11(8):1703-1712)。氯硝柳胺也被报道，可在体内和体外抑制肿瘤细胞转移和迁移(Helfman DM.J Natl Cancer Inst；103(13):991-992；Sack U等,J Natl Cancer Inst；103(13):1018-1036)。目前需要新的治疗CRPC患者和抗雄激素药物耐受的前列腺癌患者的组合物和方法。出人意料的是，本专利技术(部分)提供了新的用于治疗这些患者以及抑制前列腺癌细胞生长的组合物和方法。本专利技术还提供了用于解决本领域其它问题的几个其它方案。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了一种组合物，它包含AR-V7抑制剂和选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、多西紫杉醇、比卡鲁胺、及其组合。所述的组合物可以是药物组合物，且包括药学上可接受的赋形剂或稀释剂。在一些实施例中，AR-V7抑制剂的量是有效提高选自下组的化合物治疗效果的量：比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙、多西紫杉醇、及其组合。在一些实施例中，所述组合物还包括AKR1C3抑制剂。在一些实施例中，所述组合物用于给需要治疗前列腺癌的患者口服给药。在一些实施例中，AR-V7抑制剂为氯硝柳胺。在第二方面，本专利技术提供了一种组合物，它包含AKR1C3抑制剂和选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、多西紫杉醇、比卡鲁胺、及其组合。所述组合物可以是药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂或稀释剂。在一些实施例中，AKR1C3抑制剂的量是有效提高选自下组的化合物的治疗效果的量：比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙、多西紫杉醇、及其组合物。在一些实施例中，所述组合物进一步包括AR-V7抑制剂。在一些实施例中，所述组合物用于给需要治疗前列腺癌的患者口服给药。在一些实施例中，AKR1C3抑制剂是吲哚美辛。在第三方面，本专利技术提供了一种治疗患者的前列腺癌的方法，所述方法包括对患者施用有效量的AR-V7抑制剂，如氯硝柳胺。在一些实施例中，AR-V7抑制剂的施用包括口服给药。在第四方面，本专利技术提供了一种减少，逆转，或再致敏对于抗雄性激素药物或多西紫杉醇耐受的前列腺癌细胞的方法，它包括将前列腺癌细胞与AR-V7抑制剂，如氯硝柳胺，进行接触。在第五方面，本文提供了一种提高抗雄激素药物或多西紫杉醇在前列腺癌患者中的治疗效果的方法，它包括：对需要抗雄激素药物的患者施用有效量的AR-V7抑制剂或AKR1C3抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括给患者联合施用有效量的AR-V7抑制剂和有效量的AKR1C3抑制剂。在一些实施例中，所述前列腺癌选自下组：去势抵抗性前列腺癌，转移性去势抵抗性前列腺癌，晚期前列腺癌，耐药前列腺癌如抗雄激素耐受的前列腺癌(例如，恩杂鲁胺耐受的前列腺癌、阿比特龙耐受的前列腺癌、比卡鲁胺耐受的前列腺癌)，多西紫杉醇耐受的前列腺癌，AR-V7诱导的耐药的前列腺癌(如AR-V7诱导的恩杂鲁胺耐受的前列腺癌)，AKRlC3诱导的耐药的前列腺癌(如AKR1C3-诱导的恩杂鲁胺耐受的前列腺癌)，及其组合。在一些实施例中，AR-V7抑制剂(如氯硝柳胺)，或AKR1C3抑制剂(如吲哚美辛)，是口服给药的。在一些实施例中，AR-V7抑制剂(如氯硝柳胺)和AKR1C3抑制剂(如吲哚美辛)，是联合口服给药的。在一些实施例中，所述治疗包括：逆转或减少前列腺癌细胞对于抗雄激素药物的耐受和/或使得前列腺癌细胞对于抗雄激素药物再致敏。在一些实施例中，所述抗雄激素药物为选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、及其组合。在一些实施例中，所述治疗包括逆转或减少前列腺癌细胞对多西紫杉醇的耐受本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其特征在于，包含AR‑V7抑制剂和选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、多西紫杉醇、及其组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.28 US 61/896,250;2013.12.11 US 61/914,3891.一种组合物，其特征在于，包含AR-V7抑制剂和选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、多西紫杉醇、及其组合。2.如权利要求1所述的组合物，其中，AR-V7抑制剂是以有效提高所述化合物治疗效果的量存在。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物还包括AKR1C3抑制剂。4.一种组合物，其特征在于，包含AKR1C3抑制剂和选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、多西紫杉醇、及其组合。5.如权利要求4所述的组合物，其中，AKR1C3抑制剂是以有效提高所述化合物的治疗效果的量存在。6.如权利要求4或5所述的权利要求，其中，所述组合物还包括AR-V7抑制剂。7.一种组合物，其特征在于，包含AR-V7抑制剂和AKR1C3抑制剂。8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述组合物还包含选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、多西紫杉醇、及其组合。9.如权利要求8所述的组合物，其中，AR-V7抑制剂和AKR1C3抑制剂是以有效提高所述化合物的治疗效果的量存在。10.如权利要求1-3和6-9中任一项所述的组合物，其中，AR-V7抑制剂是氯硝柳胺。11.如权利要求3-9中任一项所述的组合物，其中，AKR1C3抑制剂是吲哚美辛。12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂。13.一种治疗有需要的患者的前列腺癌的方法，所述方法包括对所述患者施用有效量的AR-V7抑制剂和/或有效量的AKR1C3抑制剂。14.如权利要求13所述的方法，其中，所述方法包括对所述患者施用有效量的AR-V7抑制剂。15.如权利要求13所述的方法，其中，所述方法包括对所述患者施用有效量的AKR1C3抑制剂。16.如权利要求13所述的方法，其中，所述方法包括对所述患者施用有效量的AR-V7抑制剂和有效量的AKR1C3抑制剂。17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中，所述前列腺癌选自下组：去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、晚期前列腺癌、耐药的前列腺癌、抗雄激素耐受的前列腺癌、恩杂鲁胺耐受的前列腺癌、阿比特龙耐受的前列腺癌、比卡鲁胺耐受的前列腺癌、多西紫杉醇耐受的前列腺癌、AR-V7诱导的耐药的前列腺癌症、AKRlC3诱导的耐药的前列腺癌、及其组合。18.如权利要求13-17中任一项所述的方法，其中，所述治疗包括逆转或减少前列腺癌细胞对于抗雄激素药物的耐受和/或使得前列腺癌细胞对于抗雄激素药再致敏。19.如权利要求18所述的方法，其中，所述抗雄激素药物为选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、及其组合。20.如权利要求13-17中任一项所述的方法，其中，所述治疗包含逆转或减少前列腺癌对多西紫杉醇的耐受和/或使得前列腺癌细胞对多西紫杉醇再致敏。21.如权利要求13-20中任一项所述的方法，其中，所述施用包括：联合施用AR-V7抑制剂和选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、多西紫杉醇、及其组合。22.如权利要求13-21中任一项所述的方法，其中，所述施用包括：联合施用AKR1C3抑制剂和选自下组的化合物：恩杂鲁胺、阿比特龙、比卡鲁胺、多西紫杉醇、及其组合。23.如权利要求13-22中任一项所述的方法，其中，AR-V7抑制剂为氯硝柳胺。24.如权利要求13-23中任一项所述的方法，其中，AKR1C3抑制剂为吲哚美辛。25.如权利要求13-24中任一项所述的方法，其中，所述方法包括：口服给予有效量的AR-V7抑制剂；和/或口服给予有效量的AKR1C3抑制剂。26.如权利要求21-25中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括对所述患者口服施用化合物。27.一种减少或逆转前列腺癌对前列腺癌药物耐受的方法，所述方法包括：将前列腺癌细胞与AR-V7抑制剂和/或AKR1C3抑制剂进行接触。28.如权利要求27所述的方法，其中，所述方法包括：将前列腺癌细胞与AR-V7抑制剂进行接触。29.如权利要求27所述的方法，其中，所述方法包括：将前列腺癌细胞与AKR1C3抑制剂进行接触。30.如权利要求27所述的方法，其中，所述方法包括：将前列腺癌细胞与AR-V7抑制剂和AKR1C3抑制剂进行接触。31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中，所述前列腺癌药物是抗雄...

【专利技术属性】
技术研发人员：川·A·高，刘承飞，罗微，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US