用于治疗角皮病的EGFR抑制剂制造技术

Olmsted综合征(OS)是一种罕见的遗传性皮肤病，其经典特征是合并双侧残毁性横行掌跖角化病(PPK)和口周角化斑块。本发明专利技术人用EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼)治疗在3名患有Olmsted综合征和与不同的TRPV3突变关联的红斑性肢痛病的患者中获得了显著的结果。在不到3个月的时间内，该药物诱导过度角化和疼痛的完全消失。随着生长的改善，厌食症和失眠症消失了。因此，本发明专利技术涉及EGFR抑制剂在角皮病中的使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗角皮病的EGFR抑制剂专利
本专利技术涉及EGFR抑制剂或EGFR活化和信号传导通路的抑制剂用于角皮病的用途。专利技术背景“角皮病”是指皮肤明显增厚的术语。角皮病可能是遗传的(遗传性的)。特别地，Olmsted综合征(OS)是一种罕见的遗传性皮肤病，其经典特征是合并双侧残毁性横行掌跖角化病(bilateralmutilatingtransgredientpalmoplantarkeratoderma)(PPK)和口周角化斑块，但显示出相当大的临床异质性。该病通常在出生时或儿童早期开始。男性和女性中都观察到OS，尽管男性病例更为常见。最提示性的症状将PPK与假阿洪病(pseudoainhum)和口周角化斑块相关联。经常相关的特征包含头发和指甲异常、粘膜白斑病、角膜缺损和反复感染。过度角化部位的疼痛和瘙痒是可变的，但可能是严重的。尽管也描述了具有不同遗传方式的家族性病例，但大多数报告的OS病例都是散发的。局部或全身性过度角皮病的当前治疗(主要是润肤剂、角质层分离剂、类维生素A或皮质类固醇)都是有症状的，且仅提供暂时的部分缓解。疼痛和瘙痒的具体管理对于降低疾病的发病率很重要。该疾病使人衰弱且进行性角皮病和手指的自身断离可阻止患者抓握和行走，并将其限制在轮椅上。因此，新的治疗选择至关重要，并且有望从对疾病机理的更好理解中获得。自2012年以来，TRPV3(瞬时感受器电位香草酸受体-3)基因的获能突变被报道是OS的原因(Wilson,NeilJ.等"ExpandingthephenotypicspectrumofOlmstedsyndrome."TheJournalofinvestigativedermatology135.11(2015):2879.)。TRPV3突变与临床症状之间的关系尚未确立，但在Cheng等人的工作中(Cheng,Xiping,等"TRPchannelregulatesEGFRsignalinginhairmorphogenesisandskinbarrierformation."Cell141.2(2010):331-343.)，证明通过EGFR反式激活在小鼠和人类角质形成细胞中介导了作为Ca2+渗透性非选择性阳离子通道运行的TRPV3信号传导，并通过正反馈放大。EGFR的TRPV3反式激活过程涉及膜蛋白酶ADAM17(也称为TACE)的激活，该酶裂解EGFR配体TGF-α的膜前体，从而导致EGFR激活。这一发现的提示是，表现出与waved-1和waved-2突变体相似的卷曲的胡须和烫发表型的非条件性或角质形成细胞靶向的TRPV3基因敲除小鼠的表型，该waved-1和waved-2突变体先前被证明是由TGF-α和EGFR的亚等位基团突变引起的(Schneider,MarlonR.等"Beyondwavyhairs:theepidermalgrowthfactorreceptoranditsligandsinskinbiologyandpathology."TheAmericanjournalofpathology173.1(2008):14-24.)。EGFR在皮肤生物学中的作用很复杂，但在EGFR和TGF-α转基因小鼠中观察到的表型表明，它在角质形成细胞的增殖和分化中，且更普遍地在皮肤稳态中起着重要作用(Schneider,MarlonR.等"Beyondwavyhairs:theepidermalgrowthfactorreceptoranditsligandsinskinbiologyandpathology."TheAmericanjournalofpathology173.1(2008):14-24.)。
技术实现思路
本专利技术涉及EGFR抑制剂用于角皮病的用途。特别地，本专利技术由权利要求书限定。专利技术详述本专利技术的第一目的涉及一种在有需要的患者中治疗角皮病的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的EGFR抑制剂。如本文所用，术语“角皮病”具有本领域的一般含义，并且是指皮肤明显增厚的术语。角皮病的分类取决于其是否遗传以及其临床特征。弥漫性角皮病影响大部分手掌和脚掌。局灶性角皮病主要影响压力区域。点状角皮病在手掌和脚掌上产生小肿块。最通常，异常皮肤仅涉及手掌和脚掌(非跨越性(non-transgredient))，但有时也会延伸到手和脚的顶部(跨越性(transgredient))。在一些实施方式中，所述角皮病是掌跖角化病。术语“掌跖角化病”或“PPK”表示手掌和脚掌表皮持续增厚的任何形式，且包括遗传和获得性病症。PPK代表了一大类多样的综合症，其在症状和临床表现方面有很大的不同。PPK可能在炎性皮肤疾病(如湿疹、牛皮癣和扁平苔藓)中获得，并已经被报道为副肿瘤现象。遗传确定的PPK是通过各种机制遗传的或零星发生的个别罕见疾病的异质群。在一些实施方式中，先天性角皮病包括弥漫性掌跖角化病(例如，弥散性表皮松解性掌跖角化病、弥散性非表皮松解性掌跖角化病、先天掌跖角化病(maldemeleda))、局灶性掌跖角化病(例如，条纹状掌跖角化病)、点状掌跖角化病(例如，掌跖点状角化病、棘状角皮病、局灶性骶骨过度角化)、弥漫性掌跖角化病(例如，变异性红角皮病、掌叶角化病、Olmsted综合征和Naegeli–Franceschetti–Jadassohn综合征)、局灶性掌跖角化病(例如，Papillon–Lefèvre综合征、I型先天性甲肥厚、II型先天性甲肥厚、局灶性掌跖角化病伴口腔粘膜过度角化，以及Camisa病)、外胚层发育不良(Clouston’s出汗性外胚层发育不良、肢端角化性皮肤异色病以及网状色素性皮肤病)、综合征性角皮病(例如，Vohwinkel综合征，与食道癌相关的掌跖角化病、掌跖角化病和痉挛性截瘫、Naxos病、纹状掌跖角化病、羊毛状毛发和左心室扩张型心肌病、角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、Corneodermatosseous综合征、Huriez综合征、眼皮肤性酪氨酸血症、心脏面部皮肤综合征，以及–Schulz–Passarge综合征)。在一些实施方式中，获得性角皮病包括艾滋病相关的角皮病、砷性角化病、老茧、更年期角皮病、鸡眼(钉胼)、湿疹、人乳头瘤病毒、脓溢性皮肤角化病、扁平苔藓、挪威疥疮、副肿瘤性角皮病、牛皮癣、反应性关节炎、继发性梅毒、足癣、sézary综合征、疣状皮结核药物诱发的角皮病。在一些实施方式中，患者患有Olmsted综合征。如本文所用，术语“Olmsted综合症”或“OS”在本领域中具有其一般含义，并且是指遗传性掌跖角化病，其特征在于合并双侧残毁性横纹掌跖角化病(PPK)和口周角化斑块的结合。该术语也被称为具有口周角化斑块的残毁性掌跖角化病(PPK)。该疾病通常在出生时、新生儿时期或幼儿期(这时儿童开始走路和抓握)开始，并随着时间的推移而恶化。该病具有缓慢但进行性的病程。在一些实施方式中，患者携带TRPV3突变。如本文所用，术语“TRPV3”具有其在本领域中的一般含义，并且是指瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员3。T本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的患者中治疗角皮病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的EGFR抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181004 EP 18306306.41.一种在有需要的患者中治疗角皮病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的EGFR抑制剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有掌跖角化病。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有先天性角皮病，所述先天性角皮病选自于弥漫性掌跖角化病(例如，弥散性表皮松解性掌跖角化病、弥散性非表皮松解性掌跖角化病、先天掌跖角化病)、局灶性掌跖角化病(例如，条纹状掌跖角化病)、点状掌跖角化病(例如，掌跖点状角化病、棘状角皮病、局灶性骶骨过度角化)、弥漫性掌跖角化病(例如，变异性红角皮病、掌叶角化病、Olmsted综合征和Naegeli–Franceschetti–Jadassohn综合征)、局灶性掌跖角化病(例如，Papillon–Lefèvre综合征、I型先天性甲肥厚、II型先天性甲肥厚、局灶性掌跖角化病伴口腔粘膜过度角化，以及Camisa病)、外胚层发育不良(Clouston’s出汗性外胚层发育不良、肢端角化性皮肤异色病以及网状色素性皮肤病)、综合征性角皮病(例如，Vohwinkel综合征，与食道癌相关的掌跖角化病、掌跖角化病和痉挛性截瘫、Naxos病、纹状掌跖角化病、羊毛状毛发和左心室扩张型心肌病、角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、Corneodermatosseous综合征、Huriez综合征、眼...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·博德梅，C·格列柯，C·布什克斯，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所，巴黎公共救济院，巴黎大学，梦想基金会，巴黎萨克雷大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR