哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用及抗缺血的主要机制，通过采用MCAO脑缺血再灌注损伤动物模型评价哌唑嗪的对缺血性脑卒中治疗效果，证实(1)哌唑嗪具有治疗缺血性脑卒中的作用，且与临床用药丁苯酞相比，能更大程度的改善脑梗死灶；(2)哌唑嗪主要通过减轻氧化应激损伤的程度、改善炎症反应及抑制细胞死亡等途径达到抗脑缺血再灌注损伤的作用。具体提供了哌唑嗪在制备治疗脑血管疾病中的应用。尤其是在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用。
技术介绍
脑卒中又称脑血管意外，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管破裂或因血管阻塞而引起脑卒中损伤的一种疾病，是引起我国三大死亡疾病之一，其特点是发病率高、死亡率高和致残率高，严重威胁着人民的身体健康。脑卒中除了威胁患者的健康，还造成了沉重的经济负担。国内每年死于脑卒中人数高达190万，而且随着人口老龄化的加剧，缺血性脑卒中的发病率逐年上升。脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中占全部脑卒中的80％。缺血性脑卒中发生的最常见原因是脑部血管内壁上有小栓子，脱落后导致动脉-动脉栓塞而发生卒中，也可由颈内动脉或椎动脉狭窄和闭塞而形成梗死灶。脑缺血发生时十分危险，即使度过危险期也会留下各种各样的后遗症，严重者可致残。在有效时间窗内重新恢复或开通病变血管，实现缺血脑组织的再灌注是缺血性脑卒中急性期治疗的重要措施。目前临床上最常用的治疗方法是溶栓治疗，最终目的是开通血管，实现缺血脑组织再灌注。但是其缺点是受溶栓时间窗的限制，对于来不及接受溶栓治疗的患者来说，只能选择药物治疗来降低其神经功能损伤。缺血性脑卒中的治疗药物包括降纤药物、抗凝药物、抗血小板聚集药物和神经保护药物，但由于其单成分、单靶点等自身局限性会导致出血、脑水肿等副作用的产生，目前为止临床上还没有一种药物取得公认的确切疗效。脑缺血再灌注损伤具有复杂的发生机制，大量研究表明，脑缺血再灌注损伤主要与氧化应激损伤、炎症反应、兴奋性氨基酸、钙超载、脑水肿和细胞死亡等有关。其中氧化应激在缺血再灌注损伤的发病机制中起着重要的作用，缺血再灌注损伤是自由基连锁反应激化，可导致脑组织和血清中脂质过氧化物水平的迅速升高和临床症状明显加重，造成严重的迟发性神经功能损害。哌唑嗪是为拮抗α-肾上腺素能受体的口服血管扩张剂，1976年起用于治疗高血压。哌唑嗪在高血压和充血性心力衰竭患者中的血流动力学效应是由于其周围血管的扩张作用。哌唑嗪在血管系统的作用，开始时是对α-肾上腺素能受体远端血管平滑肌的直接影响、磷酸二酯酶的抑制、或由于多巴胺β羟基化酶的抑制而导致神经递质的合成减少。然而这些效应是在哌唑嗪浓度为10-3至10-4M时出现，而其在患者中的有效血浆浓度仅为10-7至10-8M。哌唑嗪在合适的临床浓度时，其作用机制主要是血管突触后α血肾上腺素能受体的竞争性阻滞(参见文献ColucciWS，朱瑞珍，吾柏铭.柏铭肾上腺素能受体阻滞剂哌唑嗪治疗高血压和心力衰竭及其潜在的新用途[J].国外医学.心血管疾病分册，1983(04):205-209.)。胡国钧等研究发现哌唑嗪对变异型心绞痛也有一定的疗效(胡国钧.哌唑嗪的药理及临床应用[J].新药与临床，1985(02):83-85.)曲申宁研究发现哌唑嗪也可以作为对重大手术后老年病人尿闭症的预防性治疗，但不能用于已采用导尿管的病例(曲申宁.哌唑嗪的新用途[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册，1989(01):62-63.)。另外，哌唑嗪还被用于治疗前列腺肥大症。但是，现有技术并没有公开哌唑嗪具有治疗脑血管疾病的用途，专利技术人也不能从现有技术中得到任何的技术启示。专利技术人所在的课题组一直致力于研究脑缺血再灌注引起的损伤机制，开发具有防治和治疗脑缺血再灌注损伤的药物，进而降低缺血性脑卒中的死亡率和致残率，这也是当前科学研究的一项重大课题，在研究过程中意外地发现，(1)哌唑嗪对于脑卒中具有显著的疗效，尤其是缺血性脑卒中的疗效更为显著；(2)哌唑嗪能够改善缺血再灌注后MDA、MPO、GSH和GSSG的含量，并使之趋近于正常，表明哌唑嗪主要通过减轻氧化应激损伤、炎症反应和抑制细胞死亡来达到抗脑缺血再灌注损伤的作用。
技术实现思路
针对上述技术问题，本专利技术提供了哌唑嗪及其药学上可接受的盐的新用途，具体提供了哌唑嗪及其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用。进一步的，所述的脑血管疾病具体为脑卒中。进一步的，所述的脑卒中包括出血性脑卒中和/或缺血性脑卒中。进一步的，所述的脑卒中为缺血性脑卒中。本专利技术还提供了哌唑嗪及其药学上可接受的盐用于制备神经保护药物中的应用。本专利技术还提供了哌唑嗪及其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防神经损伤药物中的应用。本专利技术还提供了哌唑嗪及其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防脑缺血再灌注损伤药物中的应用。本专利技术还提供了含有哌唑嗪及其药学上可接受的盐的组合物在制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用进一步的，所述的哌唑嗪及其药学上可接受的盐可以为滴丸、控释片、缓释片、栓剂或环糊精包合物。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了哌唑嗪的新用途，具体提供了哌唑嗪用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用，通过采用MCAO脑缺血再灌注损伤动物模型评价哌唑嗪的对缺血性脑卒中治疗效果，证实(1)哌唑嗪具有治疗缺血性脑卒中的作用，且与临床用药丁苯酞相比，能更大程度的改善脑梗死灶；(2)哌唑嗪主要通过减轻氧化应激损伤的程度、改善炎症反应及抑制细胞死亡等途径达到抗脑缺血再灌注损伤的作用。附图说明图1为本专利技术提供的各给药组大鼠神经功能评分柱状图；其中“SHAM”为假手术组，“IR”为缺血再灌注模型对照组，“NBP”为阳性药物丁苯酞对照组，“PZ”为哌唑嗪组。与假手术组“SHAM”相比，###p﹤0.001；与“IR”相比，***p<0.001图2附图为本专利技术的各给药组大鼠的TTC染色图；图3为本专利技术提供的各给药组大鼠脑梗死体积评价结果；与假手术组“SHAM”相比，###p﹤0.001；与“IR”相比，**p<0.01和***p<0.001图4为本专利技术提供的各给药组大鼠氧化应激相关指标含量测定图；与假手术组“SHAM”相比，#p﹤0.05、##p﹤0.01和###p﹤0.001；与“IR”相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚完整的描述，很显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例，同时保护哌唑嗪在所有脑血管疾病中的治疗效果，包括不同剂型、剂量等。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动力前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术所述的TTC染色是指2，3，5-氯化三苯基四氮唑染色。本专利技术以下实施例中，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。本专利技术实施例将丁苯酞作为阳性药使用。专利技术人用哌唑嗪小分子化合物，在不同饲喂条件下，对SD大鼠进行神经功能评分、脑梗死体积及TTC染色，以及测定氧化应激相关指标MDA、MPO、GSH和GSSG的含量，证实了哌唑嗪具有治疗缺血性脑卒中的作用及其作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.哌唑嗪及其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.哌唑嗪及其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防脑血管疾病药物中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的脑血管疾病具体为脑卒中。


3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的脑卒中包括出血性脑卒中和/或缺血性脑卒中。


4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的脑卒中为缺血性脑卒中。


5.哌唑嗪及其药学上可接受的盐用于制备神经保护药物中的应用。

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新平，刘菁菁，赵文阳，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62