CD73抑制剂及其治疗用途制造技术

本申请公开由通式(I)表示的CD73抑制剂及其类似物，包含这些化合物的药物组合物，其制备方法，以及这些化合物作为治疗剂用于治疗与CD73活性相关的疾病或病症如各种癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD73抑制剂及其治疗用途相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2018年8月28日提交的美国临时专利申请号62/723,623的优先权，其公开通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及作为CD73抑制剂用于治疗由CD73介导的癌症和其他疾病的新颖的核苷和核苷酸类似物，包含这些化合物的药物组合物，以及制备这些化合物和组合物的方法。
技术介绍
CD73(也被称为胞外-5'-核苷酸酶)是一种细胞表面酶，其通过糖基磷脂酰肌醇键锚定到细胞膜上，并在不同的组织中表达，尤其是在结肠、肾脏、脑、肝脏、心脏、肺脏、脾脏、淋巴结和骨髓中表达(Antonioli,L.,等人,TrendsMol.Med.,2013,19,355-367)。CD73的酶促活性为催化核苷单磷酸至其相应核苷的细胞外去磷酸化(例如5-AMP至腺苷)。CD73主要经由其酶促核苷产物(特别是细胞外空间中的腺苷)发挥生理影响，包括上皮离子和液体转运、组织屏障功能控制、对缺氧的适应、缺血预处理、抗炎症和免疫抑制信号传导(Colgan,S.P.,等人,Puri本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180828 US 62/723,6231.一种式(I)化合物：



或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
Y为O或S；
Z为O或NH；
W选自O、S、NH、NRa和C(Rb)2，其中Ra为烷基，每次出现的Rb独立地选自氢、卤素、烷基和烯基；
G1和G2各自独立地为N或CRc，其中Rc选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G3和G4各自独立地选自C、CH、CH2、N、NH、O、S和SO2；
Q选自-CH2-O-C(Rs)(Rt)-、-CH2-N(Rm)-C(Rs)(Rt)-、-CH2-S-C(Rs)(Rt)-、-CH2-S(O)2-C(Rs)(Rt)-、-苯基-O-C(Rs)(Rt)-、-CH2-苯基-O-C(Rs)(Rt)-、-CH2-杂环基-、-C(Rm)(Rn)、-CH2-C(Rm)(Rn)-C(Rs)(Rt)-、-C(Rs)＝C(Rt)-、-C(Rm)(Rn)-C(Rs)(Rt)-、-C(Rm)(Rn)-C(Rs)＝C(Rt)-和-C(Rs)＝C(Rt)-C(Rm)(Rn)；
Rs、Rt、Rm和Rn各自独立地选自H、D、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氨基；
或者任何-C(Rs)(Rt)-中的Rs和Rt一起形成氧代；
或者Rm和Rn一起形成氧代；
环A选自C5-8环烷基、5至8元杂环基、芳基稠合的C5-8环烷基、杂芳基稠合的C5-8环烷基、芳基稠合的5至8元杂环基和杂芳基稠合的5至8元杂环基；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自羟基、氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氰基、氨基、叠氮基和OR10；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中杂环基含有1至2个独立地选自N、O和S的杂原子，并且其中环烷基和杂环基各自任选地被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基的一个或多个基团所取代；
R5选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基和叠氮基；
R6和R7各自独立地选自氢、烷基、芳基、-C(RmRn)-芳基、-C(RmRn)-O-C(O)ORd、-C(RmRn)-O-C(O)Rd、-C(RmRn)C(O)ORd、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基任选地被独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团所取代；任选地，R6和R7一起形成5至6元杂环；
Rd选自氢、烷基和烷氧基；
R8选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、环烷基和杂环基；
R9选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、环烷基和杂环基；
R10选自-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2R11和-P(O)(OR6)(OR7)；
R11选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
m为1、2或3；和
s为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)化合物：



或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
Z、Y、W、Q、G1、G2、G3、G4、环A、R1至R9、m和s如权利要求1中所定义。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其为式(III)化合物：



或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
Z、Q、G1、G2、G3、G4、环A、R1、R3、R6至R9、m和s如权利要求1中所定义。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Q选自-CH2-O-C(Rs)(Rt)-、-CH2-NH-C(Rs)(Rt)-、-CH2-S-C(Rs)(Rt)-、-CH2S(O)2-C(Rs)(Rt)-、-苯基-O-C(Rs)(Rt)-、-CH2-苯基-O-C(Rs)(Rt)-和-CH2-杂环基-；和其中Rs和Rt如权利要求1中所定义。


5.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2和R4各自为氢；且R1和R3各自独立地选自羟基、氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其为式(IV)化合物：



或其互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
M选自O、S、SO2、NH和-亚苯基-O；和
环A、G3、G4、R8、R9、m和s如权利要求1中所定义。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中选自且R9和s如权利要求1中所定义。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基和-C(RmRn)-O-C(O)ORd。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其互变...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘健，武和平，庄凌航，刘苏星，张儒民，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32