用于治疗肺动脉高血压的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的高剂量的马西替坦，即丙基氨基磺酸[5‑(4‑溴‑苯基)‑6‑[2‑(5‑溴‑嘧啶‑2‑基氧基)‑乙氧基]‑嘧啶‑4‑基]‑酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式，或者高剂量的阿普昔腾坦。此外，本发明专利技术涉及高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦在制造用于治疗和/或预防PAH的药物中的用途，以及用于治疗和/或预防PAH的方法，该方法包括高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦。此外，本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防PAH的剂量方案，并且涉及马西替坦或阿普昔腾坦与一种或多种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、前列环素类似物、前列环素受体激动剂或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的组合。其中，PAH优选地为轻度或中度PAH。此外，本发明专利技术涉及用于治疗PAH的药物组合物，该药物组合物包含高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺动脉高血压的药物组合物
本专利技术涉及用于治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的高剂量的马西替坦(INN)，即丙基氨基磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式。此外，本专利技术涉及高剂量的马西替坦在制造用于治疗和/或预防PAH的药物中的用途，以及用于治疗和/或预防PAH的方法，该方法包括向患者施用高剂量的马西替坦。此外，本专利技术涉及用于治疗和/或预防PAH的剂量方案，并且涉及马西替坦与一种或多种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、前列环素类似物、前列环素受体激动剂或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的组合。其中，PAH优选地为轻度或中度PAH。此外，本专利技术涉及用于治疗PAH的药物组合物，该药物组合物包含高剂量的马西替坦。
技术介绍
肺性高血压(PH)在1891年被首次报道，当时猝死患者的尸检显示右心室肥大和肺动脉硬化而无任何明显的病因。肺动脉高血压(PAH)是PH的亚型，并且是一种进行性疾病，其肺血管阻力(PVR)升高是右心室后负荷增加和肥大的根本病因，这最终进行为右心室扩大和衰竭以及过早死亡。根据世界卫生组织(WHO)分类，PH在临床上分为五类：肺动脉高血压(PAH)(第1类)，左心疾病相关的PH(第2类)，由肺疾病和/或缺氧引起的PH(第3类)，慢性血栓栓塞性PH和其他肺动脉阻塞(第4类)，以及具有不清楚和/或多因素机制的PH(第5类)(RogerHullin,CardiovascularMedicine(2018),21(7–8):195–199；Simonneau等人,Haemodynamicdefinitionsandupdatedclinicalclassificationofpulmonaryhypertension.Eur.Respir.J.(2018),12月13日。pii:1801913.doi:10.1183/13993003.01913-2018.[先于印刷版发表的电子文献(Epubaheadofprint)])。本专利技术致力于PAH，其血液动力学特征在于平均肺动脉压(PAP)>20mmHg、肺动脉楔压(PAWP)≤15mmHg，以及PVR等于或大于(>)3Wood单位、或者>2Wood单位的存在，所有这些均在休息时测量。具体地，本专利技术致力于PAH，其血液动力学特征在于平均肺动脉压(PAP)≥25mmHg、肺动脉楔压(PAWP)≤15mmHg，以及PVR等于或大于(>)3Wood单位、或者>2Wood单位的存在，所有这些均在休息时测量。PAH的病理生理学以介导血管收缩的分子(例如内皮素或血栓素)和/或介导血管舒张的分子(例如前列环素和一氧化氮)之间的失衡为特征。此外，这些分子的促丝裂效应以及肺循环中的特定病理形态学变化参与疾病进展。目前被批准用于特异性治疗PAH的可用化合物分为三个不同的类别：a)内皮素受体拮抗剂，b)5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5is)和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，以及c)干扰前列环素途径的分子。这些化合物与一般措施的联合治疗已经使首次诊断特发性PAH后的3年存活率从二十世纪八十年代的48％提高到最近二十年的74％，如REVEAL登记所示(Benza等人,Anevaluationoflong-termsurvivalfromtimeofdiagnosisinpulmonaryarterialhypertensionfromtheREVEALRegistry.CHEST(2012),142(2),448–456；以及CHEST(2012),141(2):354–362)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供用于肺动脉高血压(PAH)的药物和/或治疗方案。具体地，本专利技术的目的在于提供用于治疗轻度或中度PAH的药物和/或治疗方案。本专利技术的另一个目的在于提供用于PAH的联合药物和/或治疗。附图说明图1是剂量响应曲线，其示出了血红蛋白(HGB)随施用给人的马西替坦剂量的变化。具体实施方式本专利技术人已经认识到，尽管担心临床上相关的血红蛋白降低、血压降低和/或水肿或液体潴留增加，但是用高剂量的马西替坦治疗PAH患者可以是安全且有效的。具体地，可以减缓疾病的进展，或甚至改善疾病状态。在本专利技术中，马西替坦被定义为丙基氨基磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺，即式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式。马西替坦是内皮素受体拮抗剂(ERA)，其充当两种内皮素(ET)受体亚型ETA和ETB的拮抗剂(Kholdani等人,Macitentanforthetreatmentofpulmonaryarterialhypertension.Vasc.HealthRiskManag.(2014),10,665-673)。其在人体内的半衰期为约16小时并且在施用的第三天达到稳态(Bruderer等人,Absorption,distribution,metabolism,andexcretionofmacitentan,adualendothelinreceptorantagonist,inhumans.Xenobiotica(2012),42(9),901-910)。它被缓慢地吸收到血浆中(Sidharta等人,Macitentan:entry-into-humansstudywithanewendothelinreceptorantagonist.Eur.J.Clin.Pharmacol.(2011),67,977–984)。马西替坦脱烷基化为活性代谢物ACT-132577，其在施用第一剂量后约30小时达到其血浆峰浓度，并且其具有约48小时的半衰期。虽然ACT-132577对ET受体的亲和力低于其母体化合物(Iglarz等人,Pharmacologyofmacitentan,anorallyactivetissue-targetingdualendothelinreceptorantagonist.J.Pharmacol.Exp.Ther.(2008),327(3),736-745)，但其维持比马西替坦更高的血浆浓度。这两种化合物均可通过尿液或粪便从身体排出。先前已经报道了马西替坦在大鼠中的最大或接近最大效应为10mg/kg(欧洲药品管理局，欧洲公共评估马西替坦报告，程序号EMEA/H/C/002697/0000(2013)，第20页(“EMA评估报告”)(EuropeanMedicinesAgency,EuropeanPublicAssessmentReportforOpsumit,ProcedureNoEMEA/H/C/002697/0000(2013)at20(“EMAAssessmentReport”)))。先前也已报道，马西替坦在大鼠中的最大有效剂量为30mg/kg(同前；例如Iglar本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗和/或预防人肺动脉高血压(PAH)的马西替坦，其中马西替坦的剂量为大于20mg/天至等于或小于300mg/天。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181221 EP PCT/EP2018/086724;20190125 EP PCT/EP201.用于治疗和/或预防人肺动脉高血压(PAH)的马西替坦，其中马西替坦的剂量为大于20mg/天至等于或小于300mg/天。


2.根据权利要求1所述的用于治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的马西替坦，其中马西替坦的剂量为大于20mg/天至小于250mg/天。


3.根据权利要求1或2所述的用于治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的马西替坦，其中所述PAH为轻度或中度PAH，优选地中度PAH。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地65mg/天至85mg/天，更优选地70mg/天至80mg/天，并且最优选地75mg/天。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg/天至50mg/天，优选地30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。


6.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为110mg/天至200mg/天，优选地125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。


7.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg至90mg/天两次，优选地65mg至85mg/天两次，更优选地70mg至80mg/天两次，并且最优选地75mg/天两次。


8.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg至50mg/天两次，优选地30mg至45mg/天两次，更优选地35mg至40mg/天两次，并且最优选地37.5mg/天两次。


9.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天。


10.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。


11.根据权利要求9所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。


12.根据权利要求10所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。


13.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，优选地15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，所述内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。


14.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是所述患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，所述内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦与PDE5抑制剂和/...

【专利技术属性】
技术研发人员：德内斯·琼卡，瓦西姆·法里斯，汉斯·胡卡默，科恩·托福斯，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH