显示抗胞内作用毒素、胞内病毒和细菌的保护活性的新二氢喹唑啉酮制造技术

本发明专利技术涉及一种2,3‑二氢喹唑啉‑4(1H)‑酮类的新家族化合物及其作为胞内作用毒素，或病毒或细菌的毒性作用的抑制剂的用途，其中所述胞内作用毒素诸如为蓖麻毒素、志贺毒素或霍乱毒素，利用逆向转运使细胞中毒，所述病毒或细菌利用逆向转运和/或突触蛋白5依赖性转运感染细胞，尤其为借助内吞作用或胞内寄生虫进入细胞的病毒或细菌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】显示抗胞内作用毒素、胞内病毒和细菌的保护活性的新二氢喹唑啉酮
本专利技术涉及2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的新家族化合物，及其作为利用逆向转运使细胞中毒的胞内作用毒素或者利用逆向转运和/或突触蛋白5-依赖性转运感染细胞的病毒或细菌的毒性作用的抑制剂的用途，其中，所述胞内作用毒素诸如为蓖麻毒素(ricin)、志贺毒素(Shigatoxins)和霍乱毒素(choleratoxin)，所述病毒或细菌包括通过内吞作用或胞内寄生虫进入所述细胞的病毒或细菌。
技术介绍
利用逆向转运的胞内作用毒素(intracellular-actingtoxins)代表着重大公共健康风险，其中一些与全世界每年超过一百万的死亡相关。这些毒素具体地包括产生于植物蓖麻Ricinuscommunis种子中的蓖麻毒素(ricin)、由志贺痢疾杆菌Shigelladysenteriae(Stx)和大肠杆菌E.coli(Stx1和Stx2)产生的志贺毒素(Shigatoxin)和志贺样毒素(Stxs，Shiga-liketoxins)、霍乱毒素(Ctx，choleratoxin，来自导致霍乱的霍乱弧菌Vibriocholerae)、百日咳毒素(pertussistoxin，百日咳的百日咳博代氏菌Bordetellapertussis剂)、亚麻酶细胞毒素(subtilasecytotoxin)和不耐热肠毒素(heat-labileenterotoxin，来自大肠杆菌E.coli)。蓖麻毒素是66kDa的糖蛋白，由通过二硫键连接的两个多肽链组成(图1A)。B链(RTB，262个残基的凝集素)使所述毒素结合到细胞膜的糖脂和糖蛋白并确保其进入所述细胞(图1A)。A链(RTA，267个氨基酸)确保蓖麻毒素的N-糖苷酶的酶功能，催化从靶细胞的28SRNA除去4324腺嘌呤并导致蛋白合成停止。志贺毒素类包括由志贺痢疾杆菌Shigelladysenteriae产生的志贺毒素(Stx)和由大肠杆菌E.coli的肠出血菌株(enterohemorrhagicstrains)产生的志贺样毒素1(Stx1)和志贺样毒素2(Stx2)。Stx毒素和Stx1毒素具有99％的氨基酸序列同一性，而Stx1和Stx2仅具有56％的氨基酸序列同一性。该毒素的A亚单元(StxA)具有与蓖麻毒素相同的酶活性，并以相同的方式靶向于28SRNA(图1B)。B亚单元(StxB)是五聚体的形式，能通过其与酰基鞘鞍醇三己糖Gb3的相互作用使所述毒素结合到细胞，从而确保其内化作用和其胞内途径。在结合至其膜受体后，蓖麻毒素通过多种内吞途径被内化到这些细胞中，到达反面高尔基体管网状结构(trans-golgiatenetwork)，在此通过逆向转运被传递到内质网(ER)(Johannes,L.etal.,Cell2008,135,1175-87)。志贺毒素通过独特的内吞途径被内化，并且也到达高尔基体，然后到达内质网(出处同上)。所述毒素随后部分地解折叠，链/亚单元A移动至胞液(cytosol)中(Lord,J.M.etal.,BiochemicalSocietyTransactions2003,31,1260)。因此，这些毒素发挥作用的最后步骤发生在细胞的细胞质中，这些毒素以极高的效率结合到核糖体，并使核糖体的亚单元60S的28SRNA的腺嘌呤4324断裂。这种28SRNA的脱嘌呤作用导致蛋白质合成的停止并导致细胞死亡。为对抗这些毒素带来的威胁，已经开发了若干种类型的抗毒素：中和抗体、酶活性抑制剂(小分子，底物类似物)、可溶受体模拟物和作用于毒素靶向的细胞的化合物。近年来，加速了对阻断胞内作用毒素的胞内途径的新分子的研究。此类分子的主要优势在于这些分子通过对抗利用逆向途径的不同毒素而有效地保护细胞，从而它们具有广谱的活性。
技术实现思路
在对阻断逆向转运的化合物的研究中，更具体地是对与上述研究的那些化合物相比更具优势的化合物的研究中，本申请人已证实了衍生自2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的在邻位或间位具有特定取代的苯基的新家族化合物，出乎预料地显示出优于Retro-2.1(在已描述的分子中最具活性的分子)的生物活性，因此不仅对于预防和/或治疗能够感染哺乳动物真核细胞的至少一种利用逆向转运的胞内作用毒素的中毒具有显著益处，而且还对于预防和/或治疗利用由于逆向转运和/或突触蛋白5-依赖性转运而感染细胞，特别是通过内吞作用或胞内寄生虫进入细胞的病毒或细菌的感染具有显著益处。因此，本专利技术涉及一种通式(I)化合物，以及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或它们药学上可接受的盐：其中：P等于1、2或3；R1在每次出现时独立地表示氢原子；卤原子；1至3个碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基；-NO2或-NH2；R2和R3各自独立地表示选自H、-OH、-OR4、-NH2、-NHR5、-SO2-NH2和-SO2-NH-R6的基团，条件是R2和R3中至少一个不为H；R4、R5和R6各自独立地表示式(II)-L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z的基团，其中：i和j各自独立地表示0或1；L表示-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH2)k-C(＝O)-，其中k为1、2或3，尤其为2；X和Y各自独立地表示聚(乳酸)或聚(乳酸-共-羟基乙酸)；PEG表示聚(乙二醇)；Z表示选自H、C1至C3烷基、-OH、O-C1至C3烷基或-L-Re的基团，其中L同以上定义，Re是式(I)经由R2或R3基团与所述-L-(X)i-(PEG)-(Y)j-基团连接的残基，所述R2或R3基团是-OH、-NH2或-SO2-NH2。本专利技术还涉及一种通式(I)化合物，以及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或它们药学上可接受的盐：其中：P等于1、2或3；R1在每次出现时独立地表示氢原子；卤原子；1至3个碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基；R2和R3各自独立地表示选自H、-OH、-NH2、-SO2-NH2的基团，条件是R2和R3中至少一个不为H。根据一实施方式，R2表示选自-OH、-NH2、-SO2-NH2的基团，并且R3表示选自H、-OH、-NH2、-SO2-NH2的基团。根据一实施方式，R3表示氢原子。因此，根据本专利技术的通式(I)化合物则具有下式：根据一实施方式，R2表示氢原子。因此，根据本专利技术的通式(I)化合物则具有下式：根据一实施方式，R2和R3各自独立地表示选自-OH、-NH2、-SO2-NH2的基团，特别地R2和R3表示-OH。根据一实施方式，p等于1。根据一实施方式，根据本专利技术的通式(I)化合物如下式所示：R1、R2和R3如上所定义，特别地R2和R3代表各自独立地选自-OH、-NH2、-SO2-NH2，例如R2和R3为-OH。根据一具体实施方式，根据本专利技术的通式(I)化合物如下式所示：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)化合物，以及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或它们药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181128 FR 18720161.一种通式(I)化合物，以及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或它们药学上可接受的盐：



其中：
P等于1、2或3；
R1在每次出现时独立地表示氢原子；卤原子；1至3个碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基；-NO2或-NH2；
R2和R3各自独立地表示选自H、-OH、-OR4、-NH2、-NHR5、-SO2-NH2和-SO2-NH-R6的基团，条件是R2和R3中至少一个不为H；
R4、R5和R6各自独立地表示式(II)-L-(X)i-(PEG)-(Y)j-Z的基团，其中：
i和j各自独立地表示0或1；
L表示-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH2)k-C(＝O)-，其中k为1、2或3，尤其为2；
X和Y各自独立地表示聚(乳酸)或聚(乳酸-共-羟基乙酸)；
PEG表示聚(乙二醇)；
Z表示选自H、C1至C3烷基、-OH、O-C1至C3烷基或-L-Re的基团，其中L同以上定义，Re是式(I)经由R2或R3基团与所述-L-(X)i-(PEG)-(Y)j-基团连接的残基，所述R2或R3基团是-OH、-NH2或-SO2-NH2。


2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其中R3表示氢原子。


3.根据前述任一项权利要求所述的通式(I)化合物，其中R2表示氢原子。


4.根据前述任一项权利要求所述的通式(I)化合物，其中p等于1。


5.根据前述任一项权利要求所述的通式(I)化合物，其中R1表示卤原子，尤其是氟原子。


6.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，所述化合物为以下式(Ia)所示的化合物：





7.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，选自：

【专利技术属性】
技术研发人员：让克里斯托夫·桑特拉，于廉·巴比尔，丹尼尔·吉莱，阿兰·普鲁沃斯特，奥黛丽·库赫特，利维亚·泰普希，罗宾·温科，
申请(专利权)人：原子能和替代能源委员会，
类型：发明
国别省市：法国;FR