用于治疗癌症的NUPR1抑制制造技术

本发明专利技术涉及治疗选自以下的肿瘤：胰腺癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌和乳腺癌，更特别是胰腺癌。发明专利技术人发现了新型的式(I)化合物家族，其能够通过抑制NUPR1(一种应激诱导的82个氨基酸长的染色质蛋白AT钩家族的内在无序成员)来治疗多种癌症。因此，本发明专利技术涉及用于治疗选自胰腺癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌和乳腺癌的肿瘤的式(I)化合物的用途。特别地，发明专利技术人在四个特征明确的原发性胰腺癌衍生细胞02.063和LIPC(基础亚型)、Foie8b(源自肝转移)和HN14(经典亚型)以及其他来自不同肿瘤的细胞系的抗体，即U87(胶质母细胞瘤)、A375和B16(黑素瘤)、U2OS和SaOS(骨肉瘤)、HT29、SK‑CO‑1和LS174T(结肠癌)、HepG2(肝癌)、PC3(前列腺)和MDA‑MB‑231(乳腺癌)上测试了式(I)化合物。还要求保护化合物本身。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的NUPR1抑制
本专利技术涉及NUPR1抑制剂及其作为药物，特别是作为抗癌药物的用途。本专利技术特别涉及这些化合物在治疗选自胰腺癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌和乳腺癌，更特别是胰腺癌的肿瘤中的用途。
技术介绍
癌症是全世界疾病的主要负担。每年，全世界有数千万人被诊断患有癌症，并且超过一半的患者最终死于癌症。在全球范围内，六分之一的死亡是由于癌症。在许多国家，癌症是仅次于心血管疾病的第二大常见死因。随着治疗和预防心血管疾病的显著改善，癌症已经或将很快成为世界许多地方的头号杀手。由于老年人最易患癌症，而且许多国家的人口老龄化仍在继续，癌症仍将是全球主要的健康问题。这种意识促使世界卫生大会于2017年通过了《通过综合方法预防和控制癌症的决议》以敦促政府和WHO加快行动以实现《全球行动计划》和《2030年联合国可持续发展议程》中规定的目标，以减少癌症死亡率。尽管有最近的进展，但是在本领域中仍然需要新型抗癌药物，以作为已存在药物的简单替代品或具有比已存在药物更好的性能。这些更好的特性可以具有更有效的抗肿瘤活性和/或较小或无发展不良副作用的风险。因此，仍然存在用于治疗癌症的化合物的需求。特别地，仍然存在能够治疗多种癌症，尤其是选自胰腺癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌和乳腺癌，更特别是胰腺癌的癌症的新型化合物的需求。当用于有需要的患者时，仍然需要在有效剂量下没有副作用的抗癌化合物。特别地，当用于有需要的患者时，仍然需要在有效剂量下没有神经系统副作用的抗癌化合物。本文描述的本专利技术的目的满足上述需求。专利技术概述本专利技术涉及对于NUPR1具有抑制活性的化合物及其在癌症治疗中的用途。因此，本专利技术的目的是式(I)化合物：其中：R1代表直链或支链(C2-C5)烷基，其任选被-NR3R4基团替代；R2代表非键对或-(CH2)1-5NR3R4基团，其中当R2不代表非键对时，则与R2连接的氮原子带正电；并且R3和R4独立代表：-氢原子；--OH基；-直链或支链(C1-C6)烷基，所述烷基任选被一个或多个选自卤素原子、-OH基和-SH基的取代基取代；-直链或支链(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基任选被一个或多个选自卤素原子、-OH基和-SH基团的取代基取代；或--COOH基；或R3和R4与和它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的(3至6元)杂环，除了与R3和R4连接的氮原子外，该杂环还包含0、1或2个选自氮原子和氧原子的其他杂原子；所述杂环任选被一个或多个选自卤素原子、-OH基、(＝O)基和直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代；所述式(I)化合物为所有可能的互变异构和同分异构形式：外消旋、对映体和非对映异构体，以及式(I)化合物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐；用于治疗选自胰腺癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、成胶质细胞瘤，骨肉瘤、前列腺癌和乳腺癌的肿瘤的用途。在一个特定的实施方案中，R1代表：--C2H5基团；或--(C2H4)NR3R4基团，其中R3和R4如上所定义。在另一个实施方案中，根据本专利技术用于用途的化合物为式(II)：其中：n是1-4的整数；并且R2、R3和R4如先前定义。在本专利技术的一个实施方案中，式(II)中存在的n代表1或2，特别代表1。在另一个实施方案中，R3和R4独立代表直链或支链(C1-C6)烷基或R3和R4与和它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和(3至6元)杂环，除与R3和R4连接的氮原子外，该杂环还包含0、1或2个选自氮原子和氧原子的其他杂原子；所述杂环任选被一个或多个选自卤素原子、-OH基、(＝O)基和直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代。在一个特定的实施方案中，R3和R4独立代表：--(CH3)基团；或--(C2H5)基团；或与和它们连接的氮原子一起形成饱和的(5元或6元)杂环，除了与R3和R4连接的氮原子外，该杂环还包含0或1个氧原子；所述杂环未被取代或被(＝O)基团取代。更具体地说，R3和R4可以独立代表：--(CH3)基团；或--(C2H5)基团；或与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：在一个特定的实施方案中，根据本专利技术用于其用途的化合物是式(II)，其中：n为1或2；R2代表非键对；并且R3和R4独立代表：--(CH3)基团；或--(C2H5)基团；或与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：在一个具体的实施方案中，根据本专利技术用于其用途的化合物选自以下化合物：以及它们的互变异构和同分异构形式：外消旋、对映异构和非对映异构体，和它们与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。在一个具体的实施方案中，根据本专利技术用于其用途的化合物选自以下化合物：以及它们的互变异构和同分异构形式：外消旋、对映异构和非对映异构体，和它们与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。在一个具体的实施方案中，根据本专利技术用于其用途的化合物选自以下化合物：以及它们的互变异构和同分异构形式：外消旋、对映异构和非对映异构体，和它们与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。在本专利技术的一个实施方案中，目的肿瘤是胰腺癌。本专利技术的另一个目的是用于治疗个体的选自胰腺癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌和乳腺癌的肿瘤的药物组合物，其中所述组合物在药学上可接受的介质中包含至少一种式(I)化合物。在一个特定的实施方案中，根据本专利技术的用于其用途的药物组合物还包含一种或几种不同于如上所定义的化合物的抗癌药物。本专利技术的另一个目的是如上所定义的式(I)化合物。在一个特定的实施方案中，所述化合物选自以下化合物：以及它们的互变异构和同分异构形式：外消旋、对映异构和非对映异构体，和它们与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。在另一个特定的实施方案中，所述化合物选自以下化合物：更特别地，本专利技术的化合物可以选自以下化合物：以及它们的互变异构和同分异构形式：外消旋、对映异构和非对映异构体，和它们与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。特别地，本专利技术的另一个目的是选自以下化合物的式(I)化合物：以及它们的互变异构和同分异构形式：外消旋、对映异构和非对映异构体，和它们与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。附图说明图1：用不同浓度的对照化合物(三氟啦嗪)和三种根据本专利技术化合物(化合物A、B和C)处理后，四种特征明确的原发性胰腺癌衍生细胞02.063本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物用于治疗选自胰腺癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌和乳腺癌的肿瘤的用途：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180531 EP 18305672.01.式(I)化合物用于治疗选自胰腺癌、肝癌、黑素瘤、结肠癌、成胶质细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌和乳腺癌的肿瘤的用途：



其中：
R1代表直链或支链(C2-C5)烷基，任选被-NR3R4基团替代；
R2代表非键对或-(CH2)1-5NR3R4基团，其中当R2不代表非键对时，则与R2连接的氮原子带正电；并且
R3和R4独立代表：
-氢原子；
--OH基团；
-直链或支链(C1-C6)烷基，所述烷基任选被一个或多个选自卤素原子、-OH基和-SH基的取代基取代；
-直链或支链(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基任选被一个或多个选自卤素原子、-OH基和-SH基团的取代基取代；或
--COOH基团；
或R3和R4与和它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的(3至6元)杂环，除了与R3和R4所连接的氮原子外，所述杂环还包含0、1或2个选自氮原子和氧原子的其他杂原子；所述杂环任选被一个或多个选自卤素原子、-OH基、(＝O)基和直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代；
所述式(I)化合物为所有可能的互变异构和同分异构形式：外消旋、对映体和非对映异构体，以及所述式(I)化合物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。


2.根据权利要求1所述的化合物的用途，其中R1代表：
--C2H5基团；或
--(C2H4)NR3R4基团，其中R3和R4如权利要求1所定义。


3.根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其中所述化合物是式(II)：



其中：
n是选自1-4的整数；并且
R2、R3和R4如权利要求1所定义。


4.根据权利要求3所述的化合物的用途，其中n是1或2。


5.根据权利要求3或4中任一项所述的化合物的用途，其中R3和R4独立代表直链或支链(C1-C6)烷基或R3和R4与和它们连接的氮原子一起形成饱和或不饱和(3至6元)杂环，除与R3和R4连接的氮原子外，所述杂环还包含0、1或2个选自氮原子和氧原子的其他杂原子；所述杂环任选被一个或多个选自卤素原子、-OH基、(＝O)基和直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代。


6.根据权利要求3或5中任一项所述的化合物的用途，其中R3和R4独立代表：
--(CH3)基团；或
--(C2H5)基团；
或与和它们连接的氮原子一起形成饱和的(5元或6元)杂环，除了与R3和R4连接的氮原子外，所述杂环还包含0或1个氧原子；所述杂环未被取代或被(＝O)基团取代。


7.根据权利要求3或6中任一项所述的化合物的用途，其中：
R3和R4独立代表：
--(CH3)基团；或
--(C2H5)基团；
或与和它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：





8.根据权利要求3-7中任一项所述的化合物的用途，其中：
n为1或2；
R2代表非键对；并且
R3和R4独立代表：
--(CH3)基团；或
...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·阿比安·弗兰克，P·萨恩托费米亚，夏熠，J·L·内拉，B·里祖蒂，A·维拉奎兹·坎珀伊，彭玲，J·约万纳，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所，阿拉贡内萨研究与发展代理基金会阿莱德，埃尔切的米格尔·埃尔南德斯大学，阿拉贡卫生调查研究所基金会，重庆大学，让波利与艾琳卡尔梅特研究所，埃克斯马赛大学，萨拉戈萨大学，阿拉贡健康科学研究所阿拉贡健康科学研究所，国家科学研究中心，国家研究理事会意大利国家研究理事会，
类型：发明
国别省市：法国;FR