用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物的晶型制造技术

本文描述了(4R,7S)‑2‑(3‑(4‑氯苯基)脲基)‑9‑甲基‑5,6,7,8‑四氢‑4H‑4,7‑桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩‑3‑甲酰胺甲磺酸盐，包括其晶型和溶剂化物。

Crystal form of compounds used to prevent or treat the death of sensory hair cells

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物的晶型交叉引用本申请要求于2017年9月1日提交的第62/553,568号美国临时申请的权益，其通过引用整体并入本文。背景氨基糖苷是临床上使用的药物，其引起剂量依赖性感觉神经性听力损失(Smith等人,NewEnglJMed,(1977)296:349-53)，并且已知其杀死哺乳动物内耳中的毛细胞(Theopold,ActaOtolaryngol(1977)84:57-64)。在美国，每年有超过2000000人接受采用氨基糖苷的治疗。尽管已知这些抗生素的耳毒性倾向，但这些抗生素在治疗耐药细菌感染中的临床疗效和其低成本是其在全球范围内持续使用的原因。这类药物对患者群体的前庭毒性作用的发生率尚未得到很好的研究。估计范围在3％至6％之间，并且在文献中持续报道遭受氨基糖苷诱导的前庭毒性的患者(Dhanireddy等人,ArchOtolarngolHeadNeckSurg(2005)131:46-48)。还已经记载了其他临床上重要且常用的药物的耳毒性作用，包括顺铂(Allen,等人,OtolaryngolHeadNeckSurg(1998)118:584-588)、袢利尿剂(Greenberg,AmJMedSci,(2000)319:10-24)、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物(即青蒿素)(Toovey和Jamieson,TransRSocTropMedHyg(2004)98:261-7)、抗疟药奎宁(Claessen,等人,TropMedIntHealth,(1998)3:482-9)、水杨酸盐(Matz,AnnOtolRhinolLaryngolSuppl(1990)148:39-41)和干扰素多肽(Formann等人,AmJGastroenterol(2004)99:873-77)。专利技术概述本文描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的脂族或芳族磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,2-乙二磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。在一些实施方案中，本文描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，及其使用方法。在本文描述的一些实施方案中，(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,2-乙二磺酸盐，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相用于制备用于预防或治疗感觉毛细胞死亡，或用于预防或治疗听力损失，或用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护的药物。在一些实施方案中，(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐，包括药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相用于制备用于预防或治疗感觉毛细胞死亡，或用于预防或治疗听力损失，或用于针对接受氨基糖苷抗生素的个体的肾脏损伤进行保护的药物。一方面，本文描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型。在一个实施方案中为(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有以下性质中的至少一种：(a)与图1中所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；(b)特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图；(c)基本上类似于图2中所示的热重分析(TGA)的热重分析(TGA)；(d)基本上类似于图5中所示的红外(IR)光谱的红外(IR)光谱；(e)峰位于大约1698cm-1、1537cm-1、1494cm-1、1159cm-1、1039cm-1、830cm-1和784cm-1的红外(IR)光谱；或(f)其组合。在一些实施方案中是(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有与图1中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中是(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中是(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有基本上类似于图2中所示的热重分析(TGA)的热重分析(TGA)。在一些实施方案中是(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有基本上类似于图5中所示的红外(IR)光谱的红外(IR)光谱。在一些实施方案中是(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型，其中所述晶型具有峰位于大约1698cm本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170901 US 62/5535681.一种(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂化物的晶型。


2.权利要求1所述的晶型，其中所述(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐具有以下性质中的至少一种：
(a)与图1中所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(b)特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图；
(c)基本上类似于图2中所示的热重分析(TGA)的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图5中所示的红外(IR)光谱的红外(IR)光谱；
(e)峰位于大约1698cm-1、1537cm-1、1494cm-1、1159cm-1、1039cm-1、830cm-1和784cm-1的红外(IR)光谱；或
(f)其组合。


3.权利要求1或权利要求2所述的晶型，其中所述晶型具有与图1中所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。


4.权利要求1或权利要求2所述的晶型，其中所述晶型具有特征峰位于7.6°2θ、10.6°2θ、15.0°2θ、16.0°2θ、16.8°2θ、17.7°2θ、21.9°2θ和22.5°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图。


5.权利要求1或权利要求2所述的晶型，其中所述晶型具有基本上类似于图2中所示的热重分析(TGA)的热重分析(TGA)。


6.权利要求1或权利要求2所述的晶型，其中所述晶型具有基本上类似于图5中所示的红外(IR)光谱的红外(IR)光谱。


7.权利要求1或权利要求2所述的晶型，其中所述晶型具有峰位于大约1698cm-1、1537cm-1、1494cm-1、1159cm-1、1039cm-1、830cm-1和784cm-1的红外(IR)光谱。


8.权利要求2所述的晶型，其中所述晶型的特征在于具有性质(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。


9.权利要求1-8中任一项所述的晶型，其中所述晶型是由甲苯、水、乙腈、乙腈/水、丙酮、丙酮/水、叔丁基甲基醚、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、四氢呋喃/水、2-甲基四氢呋喃或其组合获得的。


10.权利要求1-9中任一项所述的晶型，其中所述晶型是由乙腈、乙腈/水、乙酸乙酯、四氢呋喃或其组合获得的。


11.权利要求1-9中任一项所述的晶型，其中所述晶型是由乙腈获得的。


12.权利要求1-11中任一项所述的晶型，其中所述晶型是非溶剂化的。


13.权利要求1-12中任一项所述的晶型，其中所述晶型是无水的。


14.权利要求1-13中任一项所述的晶型，其用于药物。


15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的晶型，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。


16.权利要求15所述的药物组合物，其还包含氨基糖苷抗生素。


17.权利要求16所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷抗生素选自链霉素、新霉素、弗氏菌丝素、巴龙霉素、硫酸巴龙霉素、核糖霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卡那霉素B、地贝卡星、妥布霉素、壮观霉素、潮霉素B、庆大霉素、奈替米星、西索米星、异帕米星、威达米星和阿司米星。


18.权利要求17所述的药物组合物，其中所述氨基糖苷抗生素是链霉素。

【专利技术属性】
技术研发人员：G·约翰逊，E·阿雷特，A·切斯诺科夫，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US