由一种雌激素化合物和一种保孕化合物组成的激素组合物制造技术

本发明专利技术涉及治疗化学领域，并且更具体地涉及激素药物技术领域。本发明专利技术的一个准确目的是一种新型激素药物组合物，其特征在于它们通过雌激素保孕药组合形成，该组合由雌激素化合物和保孕化合物，与一种或多种药学上接受的惰性无毒赋形剂组合，或者与它们的混合物组成，用于以口服途径给药。本发明专利技术还涉及雌激素保孕药混合物的用途，其中雌激素组分和保孕组分以组合方式给药。该联合起来的组合可以以连续或间歇的方式开方，组合物的目的是用于治疗雌激素缺乏症、预防绝经后女性的骨质疏松和心血管疾病或阻止她们在卵巢活动期间排卵。本发明专利技术的另外一个目的是制备这些新型药物雌激素保孕药组合物的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】由一种雌激素化合物和一种保孕化合物组成的激素组合物 本申请是申请号为97180380. 3申请的分案申请，申请号为97180380. 3申请的申 请日是1997年10月8日，申请人是泰拉梅斯实验室。 本专利技术涉及治疗化学领域，并且更具体地涉及激素药物
本专利技术的一个具体目的是通过一种雌激素保孕药（estroprogestative)组合形 成的新型药物组合物，所述组合以矫正自然或人工绝经期间的雌激素缺乏为目的或者为了 阻止女性在卵巢活动期间排卵。 本专利技术的一个特别目的是雌激素保孕药组合，其特征在于它是保孕药和雌激素的 结合的单位剂量组成，这两种组分同时以其药学剂量存在。 该组合用于通过口服途径给药。 众所周知，女性的预期寿命在过去不到一个世纪的时间里，从不到50岁增长到80 岁，而绝经开始的平均年龄保持不变。因此，女性将有三分之一的时间处于雌激素缺乏状 态，这会导致患骨质疏松和心血管疾病的危险的增加。 适于绝经的连续代替治疗可治愈更年期症状并且防止骨质疏松和疾病的开始。它 引起人工周期，并紧接着发生撤药性出血。该治疗方案特别适合于那样的女性，她们的绝 经发生在近期，但是时间长时，并不总是被很好地接受，这可部分解释不良的治疗观察结果 (DRAPIER FAURE E. ；Gynecologie. 1992,43 :271-280)〇 为了克服这些缺点，联合起来的组合就更加完美，其中两种组分同时施用，保孕药 通过引起子宫内膜的萎缩而具有永久性抵抗雌激素的子宫内膜增生效应，因此，撤药性出 血消失（HARGROVE J. T.，MAXSON W. S.，WENTZ A. C. ,BURNETT L. S.，Obstet Gynecol，1989， 73 :606-612)〇 该"非周期"方案更加特别地适合于那些过去绝经已经治愈的女性。为了改进适 于绝经的代替激素治疗的长期观察结果，可以以连续组合的方式开方。 组合代替治疗中使用的保孕药的剂量一般可从连续方案中通常开的药方中得 出。当对接受代替雌激素治疗的绝经后女性不连续给保孕药时，每个周期长于10天，后者 中剂量的选择要控制在一段时间后所引起的子宫内膜增生小于1% (WHITEHEAD et al.， J.r印rod. Med，1982,27 :539-548,PATERSON et al，Br Med J，1980,22March :822-824)〇 在组合治疗中，这些相同的保孕药是以连续治疗中所确定的有效剂量的一半使用 的：这是微粒化黄体酮、6-去氢逆孕酮（FOX Η.，BAAK J.，VAN DE WEIJER Ρ.，ALAZZAWI E.，PATERSON Μ.，JOHNSON A.，MICHELL G.，BARLOW D.，FRANCIS R.，7th Internat ional Congress on the Menopause，Stockholm，20_24June 1993，abstr 119)和 6a-甲-17-轻 孕酮醋酸酯（BOCANERA R.，BEN J.，COFONE Μ·，⑶INLE I.，MAILAND D.，SOSA Μ·，POUDES G. ， R0BERTI A. ， BIS0T. ， EZPELETA D. ， PUCHE R. ， TOZZINI R. ，7th International Congress on the Menopause，Stockholm，20_24June 1993, abstr 40)的实例，使用剂量分 别为100、10和5毫克/天，在临床上以及按子宫内膜的标准都具有积极的效果。 在保孕药中，诺美孕酮醋酸酯是最有效的之一。诺美孕酮醋酸酯是从19-去甲孕 酮衍生而来的非雄激素保孕药，绝经期间它在连续给药中的使用剂量为5毫克/天，12天 为一周期，并与不同类型的雌激素结合使用，从而防止了子宫内膜增生，这可从对150位女 性一年的多中心研宄中看出（THOMAS J.L.，BERNARD Α·Μ·，DENIS C.，7th International Congress on the Menopause，Stockholm，20_24Junel993,abstr 372)。 在一研宄中确认了没有发生增生，该研宄中对已经用经皮雌二醇治疗的女性以 相同的剂量进行诺美孕酮醋酸醋给药，14天为一周期（BERNARD A.M.et al. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Mentreal,24-30September 1994)〇 组合治疗通常以连续方式使用，即没有间断。然而一些人喜欢以间歇方式使用，例 如每月 25天（BIRKAUSER M. ET AL ;Substitution hormonale :une indication bien posee et des schemasde trai tement individuels sont determinants pour Ie succes du traitement，M6d. et Hyg.，1995, 53 :1770-1773)。治疗间歇的目的是消除保孕药对雌二醇 合成和黄体酮受体所产生的抑制，并且还可以避免降低激素依赖性组织的接受性能。 根据本专利技术所使用的黄体酮是通过口服途径具有活性的诺美孕酮醋酸酯。 使用的雌激素是游离的或酯化的雌二醇，或者孕马血清（equine)共轭雌激素，它 是按照通过口服途径具有活性的制剂的形式提供并且特别是戊酸雌二醇酯。 诺美孕酮醋酸酯和游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素是通过下列允许 以口服途径给药的形式中的一种形式给药：明胶胶囊、胶囊、丸剂、粉末药囊、片剂、衣片剂、 糖衣片剂等。 本专利技术的特征在于它是由新型雌激素保孕药组合组成，通过口服途径具有活性， 并以组合方式给药。本专利技术的另外一个目的是它在矫正雌激素缺乏症、防止绝经后女性的 骨质疏松和心血管疾病或者停止女性在卵巢活动期间排卵时的用途。 根据本专利技术基于诺美孕酮和游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素的组合 物以连续或间歇方式给药，每月21-25天。 根据本专利技术的一个特殊实施方案，组合物包含的诺美孕酮醋酸酯的量为1. 5-3. 75 毫克；游离或酯化雌二醇或者孕马血清共轭雌激素的量为〇. 5-3毫克。优选地，最佳制剂包 含每天2. 5毫克诺美孕酮醋酸酯以及：或者1. 5毫克游离雌二醇，或者2毫克雌二醇酯，或 者0. 625毫克孕马血清共轭雌激素。 组合给药方法可有几个治疗适应症。在绝经后女性中，雌激素保孕药组合是用来 补偿由于绝经的雌激素缺乏引起的功能紊乱，同时维持子宫内膜的萎缩并避免她们中大部 分出现撤药性出血。 在卵巢活动期间的女性、年轻女性或处于绝经前的女性中，采用激素组合进行 周期性本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物在生产避孕药物中的用途，所述药物组合物包含(i)0.5‑3毫克游离的雌二醇，(ii)2.5毫克的诺美孕酮醋酸酯和(iii)适用于口服给药的药物赋形剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M兰奎廷，J帕里斯，JL托马斯，
申请(专利权)人：泰拉梅斯实验室，
类型：发明
国别省市：摩纳哥;MC