用于治疗异常肾上腺皮质细胞疾病的化合物和方法技术

提供的方法和组合物用于治疗与异常肾上腺皮质细胞行为相关的疾病，包括(但不限于)治疗肾上腺皮质癌(ACC)、库欣综合征和/或垂体ACTH过量(库欣病)。这样的方法包括向患者施用有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求于2012年3月22日提交的美国临时申请第61/614,269号依据35U.S.C.§119(e)的益处，所述申请通过引用以其整体结合于此。背景
提供的方法和组合物用于治疗与异常肾上腺皮质细胞行为(aberrant adrenal cortex cell behavior)相关的疾病。相关技术描述肾上腺由两部分组成：其中产生某些激素的外皮质，以及作为神经系统的一部分的内髓质，其中产生神经系统激素。皮质致力于合成皮质类固醇和雄激素激素。特定的皮质细胞产生特定的激素，包括醛固酮、皮质醇和雄激素如雄甾烯二酮。肾上腺皮质瘤(adrenocortical tumor)起源于皮质中。有两个主要类型的肾上腺皮质肿瘤：良性的腺瘤和恶性的肾上腺皮质癌。很多人中的腺瘤不产生症状，但是在一些情况中，肿瘤导致过量激素产生。肾上腺皮质癌可以产生激素皮质醇、醛固酮、雌激素或睾酮，以及其他激素。肾上腺皮质癌(肾上腺皮质癌症)(ACC)是罕有的、高度恶性的肿瘤。在女性中，肿瘤通常释放这些激素，这些激素可以导致男性特征。过量的激素可能导致症状也可能不导致症状。通常，腺瘤通过除去肾上腺或利用治疗性干预来治疗。同样地，肾上腺皮质癌可能导致激素产生，该激素产生可能导致显著的身体变化如体重增加、体液增加(fluid build-up)、儿童的青春期提早或女性中的过多面毛或体毛。虽然病因是未知的，但是肾上腺皮质癌在小于5岁的儿童以及30几岁和40几岁的成年人中是最常见的。肾上腺皮质癌可能与通过家庭一代传一代的癌症综合征(遗传的)有联系。男性和女性都可能发展出此肿瘤。肾上腺皮质癌的不同阶段定义如下。阶段I是这样的肾上腺癌症，其小于5厘米(小于2英寸)并且仅发现于肾上腺中。阶段II是这样的肾上腺癌症，其大于5厘米(约2英寸)并且仅发现于肾上腺中。阶段III是这样的肾上腺癌症，其已扩展至肾上腺附近的脂肪和淋巴结中。阶段IV是这样的肾上腺癌症，其已扩展至肾上腺附近的脂肪或器官中以及扩展至淋巴结或扩展至身体的其他部分，如肺、肝、骨和腹部。虽然随着现代分子技术的出现对该疾病的了解已经有所进步，但是代表诊断中的约一半的患有晚期疾病的患者的预后仍然是不令人乐观的。靶向疗法处于临床开发中，但是其是否将在该疾病的处理中产生突破还是未知的(Hammer，G.D.和T.Else编辑，Adrenocortical Carcinoma，Basic Science and Clinical Concepts(肾上腺皮质癌，基础科学和临床概念)，2011，New York：Springer)。唯一FDA批准的用于ACC的治疗剂是米托坦(mitotane)(o.p′-DDD)，其是杀虫剂DDT的衍生物，发现于20世纪50年代，那时发现其破坏狗的肾上腺皮质。虽然使用了半个世纪，但其分子机制仍然是不清楚的。该药物需要化学转化为有活性的、自由基形式，其然后诱发脂质过氧化和细胞死亡。米托坦还抑制类固醇产生并且抑制其他细胞色素P450类酶(同上(Id.))。虽然米托坦被广泛用于治疗ACC，但其具有仅在四分之一至三分之一的患者中增加的无进展存活期。对于取得治疗益处的患者，效果是短暂的，平均延迟疾病进展五个月(同上)。作为治疗剂，米托坦具有很多问题，这使得其难以使用，并且需要紧密监测患者。这些问题包括：·严重的副作用：实践中，所有患者都经历胃肠功能障碍和CNS症状。米托坦导致升高的胆固醇和甘油三酯，降低的甲状腺激素功能，升高的肝酶，和白细胞减少症(leukopenia)(同上)；·窄的治疗窗：需要14mg/l来获得治疗益处，20mg/l是有毒的(Hermsen，I.G.等，J.Clin.Endocrinol.Metab.，96(6)：1844-51，2011)；和·不良的ADME性质：必须频繁地调整米托坦的剂量以在不产生副作用的情况下实现足够的加载速率。即使患者摄取大量的药物，也需要数月来达到目标治疗血液水平。该药物积累在脂肪组织中，具有数月的消除半衰期。米托坦干扰其他药物的代谢，使得ACC患者的很多使人虚弱无力的症状的医学处理和额外的化疗受挑战(Kroiss，M.等，Clin.Endocrinol.(Oxf)75(5)：585-91，2011；van Erp，N.P，Eur.J.Endocrinol.164(4)：621-6，2011)。由于米托坦作为用于ACC的疗法的多种限制，所以对于此致命疾病管理来说，非常需要具有更好的效力和安全性特征的替代。概要简言之，公开了用于治疗多种疾病或病症的方法，所述方法通过向患者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐(ATR-101)，其中这样的方法包括治疗肾上腺皮质癌(ACC)、良性腺瘤、增加的激素产生(increased hormone production)、转移性肾上腺皮质癌(metastatic adrenocortical carcinoma)、先天性肾上腺增生(congenital adrenal hyperplasia)、库欣综合征(Cushing's syndrome)、过量皮质醇产生(excess cortisol production)、与过量皮质醇产生相关的症状、醛固酮过多症(hyperaldosteronism)或21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency)以及减小肾上腺皮质瘤尺寸。在一个实施方案中，公开了一种用于治疗患者的ACC的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。在另一个实施方案中，公开了一种用于治疗患者的库欣综合征的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ATR-101。在另一个实施方案中，以上方法还包括施用第二治疗剂。在进一步的实施方案中，第二治疗剂是化疗剂(chemotherapeutic agent)，米托坦，米非司酮(mifepristone)，二甲双胍(甲福明，metformin)，依维莫司(everolimus)，靶向剂(targeting agent)，抑肾上腺素剂(抗肾上腺素剂，adrenolysis agent)，或IGFR拮抗剂。在另一个实施方案中，公开了一种用于抑制患者的异常肾上腺激素产生(aberrant adrenal hormone production)的方法，所述方法包括向本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患者的肾上腺皮质癌的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的N‑(2，6‑二(1‑甲基乙基)苯基)‑N′‑((1‑(4‑(二甲基氨基)苯基)环戊基)‑甲基)脲盐酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.22 US 61/614,2691.一种用于治疗患者的肾上腺皮质癌的方法，所述方法包括向所述患
者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)
苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
2.一种用于治疗患者的良性腺瘤的方法，所述方法包括向所述患者施
用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)苯基)
环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
3.一种用于治疗患者的增加的激素产生的方法，所述方法包括向所述
患者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)
苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
4.一种用于治疗患者的转移性肾上腺皮质癌的方法，所述方法包括向
所述患者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基
氨基)苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
5.一种用于治疗患者的先天性肾上腺增生的方法，所述方法包括向所
述患者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨
基)苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
6.一种用于治疗患者的库欣综合征的方法，所述方法包括向所述患者
施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)苯
基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
7.一种用于治疗患者的过量皮质醇产生的方法，所述方法包括向所述
患者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)
苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
8.一种用于治疗患者的与过量皮质醇产生相关的症状的方法，所述方
法包括向所述患者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯
基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
9.一种用于治疗患者的醛固酮过多症的方法，所述方法包括向所述患
者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)
苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
10.一种用于治疗患者的21-羟化酶缺乏症的方法，所述方法包括向所
述患者施用治疗有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨
基)苯基)环戊基)-甲基)脲盐酸盐。
11.一种用于减小患者的肾上腺皮质瘤尺寸的方法，所述方法包括向
所述患者施用有效量的N-(2，6-二(1-甲基乙基)苯基)-N′-((1-(4-(二甲基氨基)
苯基)环戊基)-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：加里·哈默，汤姆·凯尔波拉，拉伊利·凯尔波拉，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，阿泰罗科公司，
类型：发明
国别省市：美国;US