作为甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体调节剂的N-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的N-脲取代氨基酸的酰胺衍生物、其制备方法、含有所述酰胺衍生物的药物组合物和其作为N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体调节剂用作药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体调节剂的N-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物相关申请的交叉参考本申请要求2011年10月26日提交的美国临时申请序列号61/551,772的权益，该临时申请以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及新颖的N-脲取代氨基酸的酰胺衍生物、其制备方法、含有所述酰胺衍生物的药物组合物和其作为N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体调节剂用作药物的用途。本专利技术具体地说涉及这些化合物和其药物组合物用于治疗与N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体调节有关的病症的用途。专利技术背景N-甲酰肽受体样-1(FPRL-1)受体是一种G蛋白偶联受体，其在炎症细胞(诸如单核细胞和中性粒细胞以及T细胞)上表达，并且已显示在炎症期间的白细胞运输和人类病理学中发挥关键作用。FPRL-1是一种异常混杂受体，其对应于一大系列外源性和内源性配体，包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、趋化因子变异体sCKβ8-1、人类神经保护肽、抗炎症性类二十烷酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮质激素调节蛋白膜联蛋白A1。FPRL-1在许多系统中转导LXA4的抗炎效应，但其还可以介导肽(诸如SAA)的促炎性信号传导级联反应。提出受体介导两种相反效应的能力是不同激动剂使用不同受体结构域的结果(Parmentier，Marc等Cytokine&GrowthFactorReviews17(2006)501-519)。已显示FPRL-1由LXA4或其类似物和由膜联蛋白I蛋白的激活通过促进炎症积极消退而产生抗炎活性，所述炎症积极消退涉及抑制多形核嗜中性粒细胞(PMN)和嗜酸性粒细胞迁移以及刺激单核细胞迁移，从而能够使凋亡细胞以非炎性方式从炎症部位清除。另外，已显示FPRL-1抑制自然杀伤(NK)细胞细胞毒性并且促进T细胞激活，这进一步有助于组织损伤炎症信号的下调。已显示FPRL-1/LXA4相互作用在以下实验模型中是有益的：局部缺血再灌注、血管生成、皮肤炎症、化学疗法诱导的脱发、眼炎症(诸如内毒素诱导的葡萄膜炎)、角膜伤口愈合、再上皮化等。因此，FPRL-1代表用于开发具有过度炎症反应的疾病的新型治疗剂的一种重要的新颖的支持革命性的分子目标。JP06172288公开了具有以下通式的苯基丙氨酸衍生物的制备：作为酰基-辅酶A的抑制剂：适用于治疗动脉硬化相关的各种疾病(诸如心绞痛、心肌梗塞、暂时性缺血性痉挛、外周血栓形成或阻塞)的胆固醇酰基转移酶衍生物。JournalofCombinatorialChemistry(2007)，9(3)，370-385教示了一种结构类似于核苷肽类抗生素的胸苷二肽脲库：WO9965932公开了选择性结合哺乳动物阿片受体的四肽或类似物或拟肽类物质：HelveticaChimicaActa(1998)，81(7)，1254-1263教示了作为用于异氰酸酯暴露的生物监测的潜在剂量测定剂(dosimeter)的异氰酸4-氯苯酯(1-氯-4-异氰酸基苯)与氨基酸的加合物的合成和光谱学表征：EP457195公开了具有内皮素拮抗剂活性的肽和包含所述肽的药物组合物的制备：YingyongHuaxue(1990)，7(1)，1-9教示了二肽和三肽甜味剂和L-苯基丙氨酸衍生物的结构活性关系：FR2533210公开了作为合成甜味剂的L-苯基丙氨酸衍生物：WO2005047899公开了由以下骨架表示的选择性激活FPRL-1受体的化合物：专利技术概述已发现N-脲取代氨基酸的一组酰胺衍生物，其是有效的选择性的FPRL-1调节剂。因此，本文所描述的化合物适用于治疗与FPRL-1受体调节有关的多种病症。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂和部分拮抗剂。本专利技术描述式I化合物，其具有FPRL-1受体生物活性。因此，根据本专利技术的化合物在医学中(例如在具有通过FPRL-1调节减轻的疾病和病状的人类的治疗中)有用。一方面，本专利技术提供一种由式I表示的化合物或其个别几何异构体、个别对映异构体、个别非对映异构体、个别互变异构体、个别两性离子或药学上可接受的盐：其中：a是0或1；b是0、1、2、3或4；R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NH2、-OH、-O(C1-8烷基)，R2是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C6-10芳基，R3是H、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；R4是H、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、-NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；R5是任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、-NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；R6是H、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、-NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；R7是H、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOH、-OH、-NH2、-NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基；并且提供以下化合物：另一方面，本专利技术提供一种由式II表示的化合物或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、两性离子、水合物、晶体形式、溶剂合物或药学上可接受的盐：其中：a是1并且b是0；a是0并且b是1；a是1并且b是1；R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；R5是卤素、-CF3或-S(O)nR14；n是0、1或2；R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式II表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：a是1并且b是0；a是0并且b是1；a是1并且b是1；R1是任选地被取代的C1‑8烷基、任选地被取代的C3‑8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3‑8环烷基、任选地被取代的C6‑10芳基、任选地被取代的C3‑8环烯基、‑NR11R12或‑OR13；R2是任选地被取代的C1‑8烷基或任选地被取代的C6‑10芳基；R3是氢、任选地被取代的C1‑8烷基、卤素、‑COOR15、‑OR13、‑NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3‑8环烷基、任选地被取代的C6‑10芳基或任选地被取代的C3‑8环烯基；R4是氢、任选地被取代的C1‑8烷基、卤素、‑COOR15、‑OR13、‑NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3‑8环烷基、任选地被取代的C6‑10芳基或任选地被取代的C3‑8环烯基；R5是卤素、‑CF3或‑S(O)nR14；n是0、1或2；R6是氢、任选地被取代的C1‑8烷基、卤素、‑COOR15、‑OR13、‑NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3‑8环烷基、任选地被取代的C6‑10芳基或任选地被取代的C3‑8环烯基；R7是氢、任选地被取代的C1‑8烷基、卤素、‑COOR15、‑OR13、‑NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3‑8环烷基、任选地被取代的C6‑10芳基或任选地被取代的C3‑8环烯基；R8是氢、任选地被取代的C1‑8烷基或任选地被取代的C6‑10芳基；R9是氢、任选地被取代的C1‑8烷基或任选地被取代的C6‑10芳基；R10是氢、任选地被取代的C1‑8烷基或任选地被取代的C6‑10芳基；R9a是氢、任选地被取代的C1‑8烷基或任选地被取代的C6‑10芳基；R10a是氢、任选地被取代的C1‑8烷基或任选地被取代的C6‑10芳基；R11是氢或任选地被取代的C1‑8烷基；R12是氢或任选地被取代的C1‑8烷基；R13是氢或任选地被取代的C1‑8烷基；R14是氢、CF3或任选地被取代的C1‑8烷基；R15是氢或任选地被取代的C1‑8烷基；前提条件是：a).当a＝1并且b＝0时，则：R9不是任选地被取代的苯甲基；并且R11不是：并且式II化合物不具有以下结构：并且b).当a＝0并且b＝1时，则：R1是OR13；并且式II化合物不具有以下结构：并且c).当a＝1并且b＝1时，则：R11不是：...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.26 US 61/551,7721.一种由式II表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中：a是1并且b是0；R1是任选地被取代的C1-8烷基、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的C3-8环烯基、-NR11R12或-OR13；R2是任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；R5是卤素；R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12、NO2、任选地被取代的杂环、任选地被取代的C3-8环烷基、任选地被取代的C6-10芳基或任选地被取代的C3-8环烯基；R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C6-10芳基；R9是氢；R10是氢；R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；R12是氢；R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基；且其中当烷基被取代时，其独立地被卤素原子、羟基、环烷基、氨基、杂环基团、芳基、羧酸基团、膦酸基团、磺酸基团、磷酸基团、硝基、酰胺基、磺酰胺基取代；环烷基可独立地被卤素原子、磺酰基C1-8烷基、亚砜C1-8烷基、磺酰胺基、硝基、氰基、-OC1-8烷基、-SC1-8烷基、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基或羟基取代；当环烯基被取代时，其独立地被卤素原子、磺酰基、亚砜基团、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基或羟基取代；当杂环被取代时，其被卤素原子、磺酰基、亚砜基团、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-8烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基或羟基取代；当芳基被取代时，其被卤素原子、磺酰基C1-6烷基、亚砜C1-6烷基、磺酰胺基、环状羧酸基团、羧酸C1-6烷基酯(酯)基、酰胺基、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、酮基、醛、烷基氨基、氨基、芳基、C3-8环烷基或羟基取代；前提条件是：a).当a＝1并且b＝0时，则：R11不是：并且式II化合物不具有以下结构：2.根据权利要求1所述的化合物，其中：a是1并且b是0；R1是任选地被取代的C1-8烷基、-NR11R12或-OR13；R2是任选地被取代的C1-8烷基；R3是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12；R4是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12；R5是卤素；R6是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12；R7是氢、任选地被取代的C1-8烷基、卤素、-COOR15、-OR13、-NR11R12；R8是氢或任选地被取代的C1-8烷基；R9是氢；R10是氢；R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；R12是氢；R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基；并且R15是氢或任选地被取代的C1-8烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：a是1并且b是0；R1是任选地被取代的C1-8烷基、-NR11R12或-OR13；R2是任选地被取代的C1-8烷基；R3是氢或卤素；R4是氢；R5是卤素；R6是氢；R7是氢；R8是氢、任选地被取代的C1-8烷基；R9是氢；R10是氢；R11是氢或任选地被取代的C1-8烷基；R12是氢；并且R13是氢或任选地被取代的C1-8烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其选自∶{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}乙酸；{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯；[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-氧代丁酰基)氨基]乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·比尔德，T·T·杜昂，J·E·多纳罗，V·维斯瓦纳斯，M·E·贾斯特，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US