本发明专利技术公开一种盐酸非索非那定的合成方法，以现有技术制备的Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酰胺为原料，在饱和氯化氢无水醇溶剂中反应，得２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸酯，然后经一系列反应最后制得本发明专利技术的目标产物。本发明专利技术盐酸非索非那定的合成方法，具有产率高，无间位异构体和酰胺杂质，污染小，工艺步骤简单，生产成本低，且适于工业化生产的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种。
技术介绍
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。盐酸 非索非那定是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒性， 1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，盐酸非索非那定具有作用快、 疗效高、毒副作用小的优点。盐酸非索非那定化学名4-[ 1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]丁基]-a,， a-二甲基苯乙酸盐酸盐；化学结构式美国专利US4254129公开了以a， a—二甲基苯乙酸为原料合成盐酸非索非那定的 方法，该方法中由a， a—二甲基苯乙酸乙酯与4一氯丁酰氯进行傅一克酰基化反应时会 生成2—[4— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2—[3— (4—氯丁酰基)苯基] 一2—甲基丙酸乙酯两种产物，其中2—[3— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯 的含量高达15%以上。2—[3— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯也能与4一哌 啶二苯基甲醇反应，所生成的产物经历还原、水解、成盐三个步骤后形成难以分离的间 位非索非那定杂质，分离该杂质导致盐酸非索非那定生产成本大大增加。申请号为2004CH00206的印度专利申请文件和公开号为US2002007068 (Al)的美 国专利申请文件公开了从2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3 — (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯混合物中分离出2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯 基]—2—甲基丙酸乙酯的方法，得到的2—[4一 (4—氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙 酯与4一哌啶二苯基甲醇縮合后再经历还原、水解、成盐三个步骤可制得盐酸非索非那 定。由于上述公开文件中2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯的拆分效率低，产率分别只有40%和28%，所以以该方法生产的盐酸非索非那定产率按a， a—二 甲基苯乙酸计分别仅有26%和18%。公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开了以a, a—二甲基苯乙酸为原料 合成盐酸非索非那定的方法，虽然避免了间位盐酸非索非那定的生成，但整条路线需经 历酯化、还原、醇羟基的保护、酰基化、环丙垸化、氧化、缩合、水解等步骤，不仅反 应步骤多，总产率仅有20%，而且路线中高锰酸钾的使用会带来较大的环境污染。彭卡等[彭卡，杨玉雷，朱雪炎，杨俐苹，东师范大学学报(自然科学版)，2002, (2)， 61]公开的方法与公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开的方法类似， 在氧化步骤中采用五水合三氯化钌作催化剂，用高碘酸钠氧化伯醇到羧酸，该方法虽然 避免了高锰酸钾的使用，但五水合三氯化钌价格昂贵，增加了生产成本；另外，还原步 骤中氢化铝锂的使用不仅增加了生产成本，而且增加了操作的危险性，使该方法不适于 工业化生产。吕彬华等[吕彬华，杨雪艳，吴范宏，中国药物化学杂志，2004， 14 (2)， 96]公开 了以a， a—二甲基苯乙酸为原料通过酰胺来制备盐酸非索非那定的方法，如下图所示<formula>formula see original document page 5</formula>该方法中傅-克酰基化反应所得产物无法提纯，产物中的杂质能与4一哌啶二苯基甲 醇反应，不仅降低了后一步縮合反应产物的纯度和产率，而且增加了最终产物盐酸非索 非那定的生产成本。另外，水解步骤中酰胺的水解产率只有85%左右，未水解的酰胺难 以从产物中分离，导致最终产物盐酸非索非那定纯度不高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种产率高，无间位异 构体和酰胺杂质，.污染小，工艺步骤简单，生产成本低，且适于工业化生产的盐酸非索 非那定的合成方法。本专利技术所述如下图所示<formula>formula see original document page 6</formula>其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基中的任一种。上述合成路线中的(III)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰 胺采用现有技术制备，然后本专利技术再以^甲基-1^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)为起始原料开始制备。为了解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为 一种，其特征在于步骤如下(1)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基) 苯基]-2-甲基丙酰胺在无水醇溶剂中的摩尔浓度为0.40 0. 50mol/L，回流反应20 30 小时后除去过量的氯化氢和醇溶剂，剩余物溶于二氯甲垸和水，分液，水层用二氯甲垸 萃取两次，合并二氯甲烷层，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2—[4一 (4—氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯；(2) 将步骤(1)所得的2—[4— (4一氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸酯和4一哌 啶二苯基甲醇溶于甲苯，2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯与4一哌锭二 苯基甲醇的摩尔比为1.0~1.1:1， 4-哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩尔浓度为 0.30~0.32mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和 碘化钾的重量比为73 75:50 54:i，水与甲苯的体积比为1:13~15，加完后混合物回流 反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一 哌啶基]一l一氧代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯；(3) 将步骤(2)所得的4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧 代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基) 一l一哌啶基]一1一氧代丁酰基}_01， a—二甲基苯乙酸酯在甲醇中的摩尔浓度为 0.3~0.4mol/L， 6(TC下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4—{4一[4—(羟基二苯基甲基) 一l一哌啶基]一1—氧代丁酰基)一a, a—二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3:1，反应8小 时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4一{4一[4一 (羟基二苯基 甲基)一1一哌啶基]—1—羟基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯；(4) 将步骤(3)所得的4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一1 —哌啶基]一l一羟 基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4一H—[4一 (羟基二苯基甲基)一 l一哌啶基]一l一羟基丁酰基)一a， a — 二甲基苯乙酸酯在乙醇中的摩尔浓度为 0.6mol/L，加入氢氧化钠和水，氢氧化钠与4—{4—[4一 (羟基二苯基甲基)—1 —哌啶 基]—1—羟基丁酰基〉一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔比为16~20:1，水与乙醇的体积 比为1 1.5:1，回流反应6小时后除去乙醇，剩余水相调节PH-6.5后用氯仿萃取，干 燥，过滤，除掉氯仿后得产物4一(4一[4一 (羟基二苯基甲基)—1—哌啶基]一l一羟 基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸；(5) 将步骤(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于：制备步骤如下：（１）向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后加入Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酰胺，Ｎ－甲基－Ｎ－甲氧基－２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酰胺在无水醇溶剂中的摩尔浓度为０．４０～０．５０ｍｏｌ／Ｌ，回流反应２０～３０小时后除去过量的氯化氢和醇溶剂，剩余物溶于二氯甲烷和水，分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物２－［４－（４羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－羟基丁酰基｝－α，α－二甲基苯乙酸在甲醇中的摩尔浓度为０．７～１ｍｏｌ／Ｌ，０℃下用５ｍｏｌ／Ｌ的盐酸调节ＰＨ＝２．５，过滤，往滤液中加入０℃的水，水与甲醇的体积比为２～３∶１，过滤，所得晶体在丙酮中回流１小时后再在０℃下搅拌１小时，滤出晶体，干燥后得产物４－［１－羟基－４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］丁基］－α，α－二甲基苯乙酸盐酸盐。－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸酯；（２）将步骤（１）所得的２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸酯和４－哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，２－［４－（４－氯丁酰基）苯基］－２－甲基丙酸酯与４－哌啶二苯基甲醇的摩尔比为１．０～１．１∶１，４－哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩尔浓度为０．３０～０．３２ｍｏｌ／Ｌ，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为７３～７５∶５０～５４∶１，水与甲苯的体积比为１∶１３～１５，加完后混合物回流反应３６小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物４－｛４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－氧代丁酰基｝－α，α－二甲基苯乙酸酯；（３）将步骤（２）所得的４－｛４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－氧代丁酰基｝－α，α－二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得４－｛４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－氧代丁酰基｝－α，α－二甲基苯乙酸酯在甲醇中的摩尔浓度为０．３～０．４ｍｏｌ／Ｌ，６０℃下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与４－｛４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－氧代丁酰基｝－α，α－二甲基苯乙酸酯的摩尔比为１．３∶１，反应８小时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物４－｛４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－羟基丁酰基｝－α，α－二甲基苯乙酸酯；（４）将步骤（３）所...
【技术特征摘要】
1.一种盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于制备步骤如下(1)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在无水醇溶剂中的摩尔浓度为0.40～0.50mol/L，回流反应20～30小时后除去过量的氯化氢和醇溶剂，剩余物溶于二氯甲烷和水，分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；(2)将步骤(1)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯与4-哌啶二苯基甲醇的摩尔比为1.0～1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩尔浓度为0.30～0.32mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为73～75∶50～54∶1，水与甲苯的体积比为1∶13～15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(3)将步骤(2)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯在甲醇中的摩尔浓度为0.3～0.4mol/L，60℃下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3∶1，反应8小时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(4)将步骤(3)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-...
【专利技术属性】
技术研发人员：骆成才，张华星，杨志杰，郑志利，柴胜利，
申请(专利权)人：浙江大学宁波理工学院，
类型：发明
国别省市：97[中国|宁波]
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