包含盐酸伐地那非三水合物的药物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于制备含有固体形式的基本上为三水合物形式的盐酸伐他那非的药物的方法、以及可以用这种方法获得的药物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请涉及包含固体形式的基本为三水合物形式的盐酸伐地那非的药物、以及其制备方法。
技术介绍
在WO99/24433中以实施例19、20和336的形式对药物活性成分伐地那非(IUPAC-名称2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮)、盐酸伐地那非和盐酸伐地那非三水合物以及其用于治疗勃起机能障碍的应用进行了描述。已经发现盐酸伐地那非以四种不同的多晶型物的形式存在(熔点为217℃的无水改良型I，熔点为190℃的改良型II，熔点为183-186℃的改良型III，转化点为166℃的改良型IV)并且在室温下优选地不会形成这些多晶型物中的任何一种。此外，根据周围环境的湿度和温度，各多晶型物形式可以具有不同的水量，并且可以与水一起形成被称为假多晶型物形式的另外的多晶型物形式。因为物质的不同多晶型物形式的溶解行为常常不同，这些差异可能会表现出来，例如表现在生物利用度(AUC)、最大血浆浓度(Cmax)和最大血浆浓度的出现时间(AUCmax)中。其还可能降低吸收，从而使得效果不足或完全消失。因此，一方面的问题是该固体药物必需包含明确的可再现形式的活性成分盐酸伐地那非。但是，另一方面，因为伐地那非HCl的多晶型物形式各自吸收少量的水并且因此以多晶型物形式和水合物的混合物的形式存在，所以不能以纯形式制备或分离伐地那非HCl的多晶型物形式。由于这些原因，盐酸伐地那非不适宜作为其中活性成分应该以固体形式存在的药物的成分。
技术实现思路
现在已经发现，在使用三水合物形式的盐酸伐地那非时，当这些药物在其制备中或制备后被弄湿时，可以获得均匀的和可再现形式的固体药物。因此，本专利技术涉及一种制备包含固体形式的盐酸伐地那非三水合物的药物的方法，其特征在于a)在药物的制备中，使用具有任何结晶水含量的盐酸伐地那非，b)在中间加工步骤或在终产品中，将该盐酸伐地那非转化成三水合物形式，和c)任选，如此控制下面方法步骤中的加工条件，从而可以忽略盐酸伐地那非三水合物的结晶水含量的变化。在这种方法中可以使用具有任何水含量，即作为三水合物或以其结晶水含量与9.3重量％大大不同形式的盐酸伐地那非。在下面加工阶段中的一步中或者在终产品中将盐酸伐地那非转化成三水合物形式，并且任选，如此控制在下面方法步骤中的加工条件，从而使得盐酸伐地那非三水合物的结晶水含量不发生变化。根据本专利技术，向三水合物形式的转化是通过使中间加工阶段或终产物在适宜的系统中与潮湿的气体进行接触直至基本形成盐酸伐地那非的三水合物来进行的。潮湿的气体特别是相对湿度为35％至100％，特别优选50％至99％的空气。适宜的系统是可以向其中引入或提供所说的潮湿气体并可以使之与药物形式进行尽可能均匀的接触或者可以使药物形式在所规定的条件下进行培养的所有系统或室。潮湿气体通过或在该系统中的停留时间、或者所说的药物形式在该系统中的停留时间和所说气体的相对湿度取决于所说药物形式最初的水含量以及潮湿的气体和药物形式之间的用量比例。其可以从几分钟至最高几天，在大多数情况中0.5-12小时就足够了。在进行了包装的药物形式的情况中，1天-6个月的时间通常就足够了。固体药物是包含固体形式的盐酸伐地那非三水合物的所有药物形式，如粉末、颗粒、片剂、膜包衣片剂、糖衣丸、快速溶解的薄片或硬明胶胶囊。用于本专利技术目的的固体药物优选地是片剂，尤其是包衣片剂，因为在用常规方法将盐酸伐地那非三水合物加工成片剂时，尤其是在片剂的包衣过程中，在特定程度上，三水合物又部分或完全脱水，所以活性成分又以多种多晶型和假多晶型形式不均匀地存在。除盐酸伐地那非三水合物(其在室温下仅以一种结晶改良型的形式存在(盐酸伐地那非三水合物的水含量为9.3％重量))外，本专利技术制备的药品还包含本领域技术人员公知的其他的药学助剂。除盐酸伐地那非三水合物外，本专利技术的片剂还优选地包含填充剂、崩解剂和润滑剂，并且任选，还包含助剂。本专利技术的片剂优选地包含0.1-70％重量的盐酸伐地那非三水合物，0.1-10重量％的崩解剂，0.1-2重量％的润滑剂，并且任选，还包含助剂，以及作为剩余成分的填充剂。该片剂优选地包含作为填充剂的微晶纤维素、作为崩解剂的交联聚维酮、作为润滑剂的硬脂酸镁。任选可以加入到所说的片剂中的另外的助剂有例如并优选地例如，流动调节剂如高分散的二氧化硅。特别优选包衣片剂(也是易于给药的形式)，其包含三水合物改良型中的可再现的盐酸伐地那非作为活性成分。欧洲药典，第3版1997，1852页对包衣片剂进行了清楚的定义“包衣片剂是用一层或多层各种物质的混合物覆盖的片剂，所说的各种物质如天然或合成树脂、树胶、明胶、无活性和不溶的填充剂、糖、增塑剂、多元醇、蜡、由主管机关批准的着色物质并且任选还有矫味物质和活性物质。用作包衣的物质通常以溶液或混悬液的形式在可以发生溶液或分散剂的蒸发的条件下进行应用。当该包衣是十分薄的聚合物包衣时，该片剂被称为膜包衣片剂。”还可以参考欧洲药典，第3版，1997中片剂的定义。因为加工过程中的目标是将溶液或分散剂干燥除去并用包衣材料形成一种膜，所以在用常规方法生产包含盐酸伐地那非三水合物的包衣片剂时，活性成分结晶水的丧失程度特别高。因此，本专利技术优选的实施方案是一种制备盐酸伐地那非三水合物包衣片的方法，所说的片剂包含三水合物形式的可再现的盐酸伐地那非并且还是易于给药的形式。在这种优选的方法中，用一种再水合方法对该包衣的伐地那非HCl片剂进行处理。在这方面，无论开始在该包衣片剂中存在盐酸伐地那非的多晶型物形式或多晶型物形式的混合物，但在所有情况中，在包衣片剂中都令人吃惊地形成了同一种伐地那非HCl三水合物。因此，本专利技术另一方面是一种制备包含盐酸伐地那非三水合物的包衣片剂的方法，其特征在于，使通过常规方法制备的包含以一种或多种任何(水合物)改良型形式的盐酸伐地那非的包衣片剂经历一种再水合过程。该再水合过程优选地是以使该包衣片剂在适宜的系统中与潮湿的气体进行接触直至形成药学形式的伐地那非HCl的三水合物的方式来进行的。可以在其中进行所说的再水合过程的适宜系统有例如并优选地为环境受控的小室、环境受控的房间、流化床造粒机、包衣装置或转筒。潮湿的气体有例如并优选地为相对湿度为35％至100％，特别优选50％至99％的空气。在该再水合过程中，该包衣片剂可以停留在该系统中，例如停留在环境受控小室的托盘上或流化床造粒机的底部或者连续或偶尔对其进行搅动以便使其更好混合，例如可以在转筒或包衣系统中进行搅动。还可以在已经将包衣片剂包装在对水汽而言是可渗透的包装中后再进行所说的再水合过程。为此，将该进行了包装的包衣片剂在环境受控的房间中进行培养。所说的再水合作用的持续时间取决于包衣片剂的最初水含量、潮湿气体的相对湿度以及潮湿的气体和包衣片之间的用量比例。其可以从几分钟到最高至几天，并且在绝大多数情况中0.5-12小时的再水合时间就足够了。在所说的片剂包装于对水汽而言可渗透的包装中后进行再水合的情况中，该再水合时间还取决于包装材料对水汽的渗透性。在药学常规的水疱包装的情况中，1天到最高至6个月的时间通常就足够了。如果该再水合是在中间加工阶段中进行的，则对随后的加工条件进行控制，从而使得盐酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备包含固体形式的盐酸伐地那非三水合物的药物的方法，其特征在于，ａ）用具有任何水含量的盐酸伐地那非来制备所说的药物，ｂ）在中间加工阶段或终产品中将盐酸伐地那非基本上转化成三水合物形式。

【技术特征摘要】
DE 2002-7-16 10232113.21.一种用于制备包含固体形式的盐酸伐地那非三水合物的药物的方法，其特征在于，a)用具有任何水含量的盐酸伐地那非来制备所说的药物，b)在中间加工阶段或终产品中将盐酸伐地那非基本上转化成三水合物形式。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，制备包衣片剂作为药物。3.如权利要求1和2所述的方法，其特征在于，使中间加工步骤或终产品、或该包衣片剂与潮湿的气体进行接触直至基本形成三水合物。4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：P谢尔诺，A格鲁嫩伯格，A奥姆，R贝林豪森，E福勒斯，JO亨克，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]