式(I)的化合物及其盐是人类干扰素的诱导剂：其中R1是氢、甲基或–(CH2)2OR3，R2是甲基或–(CH2)2OR4，或R1和R2与它们相连的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述6-元杂环基任选被两个羟基取代基取代；R3和R4各自独立地为氢或甲基；且n是具有5或6的整数。诱导人类干扰素的化合物可用于治疗或预防各种障碍，例如治疗或预防过敏性疾病和其它炎性状况，例如过敏性鼻炎和哮喘、传染病和癌症，并且也可用作疫苗佐剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的
本专利技术涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物、它们在各种障碍，特别是过敏性疾病和其它炎性状况，例如过敏性鼻炎和哮喘，传染病和癌症的治疗或预防中和作为疫苗佐剂的用途。专利技术背景脊椎动物一直受微生物侵入威胁并已进化出免疫防御机制以清除传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包含两个分支；先天免疫和获得性免疫。宿主防御的第一线是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天免疫系统。获得性免疫涉及在感染后期清除病原体并也能生成免疫记忆。由于大量具有已发生基因重排的抗原特异性受体的淋巴细胞指令（repertoire），获得性免疫是高度特异性的。在哺乳动物体内生成有效先天免疫应答的关键是导致诱导干扰素和在作用于细胞时诱发许多效应的其它细胞因子的机制。在人类中，I型干扰素是由染色体9上的基因编码并编码干扰素α（IFNα）的至少13个亚型和干扰素β（IFNβ）的一个亚型的相关蛋白质家族。干扰素最初被描述为可保护细胞免受病毒感染的物质（Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267）。重组IFNα是最早批准的生物疗法并已成为病毒感染和癌症中的重要疗法。除对细胞的直接抗病毒活性外，干扰素还已知是作用于免疫系统的细胞的有力的免疫应答调节剂（Gonzalez-Navajas J.M.等人Nature Reviews Immunology, 2012；2, 125-35）。Toll样受体（TLR）是在人类中描述的10种模式识别受体的家族（Gay, N.J.等人, Annu. Rev. Biochem., 2007: 46, 141-165）。TLR主要由先天免疫细胞表达，其中它们的作用是监测感染信号的环境并在活化时调动旨在清除入侵病原体的防御机制。由TLR触发的早期先天免疫应答限制感染的传播，而它们诱发的促炎性细胞因子和趋化因子导致抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可以调节适应性免疫应答的性质以经由树突细胞活化和细胞因子释放提供适当的保护（Akira S.等人, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680）。从不同TLR激动剂中看出的应答状况取决于活化的细胞类型。TLR7是定域在已专门化为检测非自核酸的细胞的内涵体小室（endosomal compartment）中的TLR亚类（TLR 3、7、8和9）的成员。TLR7在经由ssRNA的识别的抗病毒防御中起到关键作用（Diebold S.S.等人, Science, 2004: 303, 1529-1531；和Lund J. M.等人, PNAS, 2004: 101, 5598-5603）。TLR7在人类中具有受限表达曲线并主要由B细胞和浆细胞样树突状细胞表达（pDC）并在较低程度上由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞的一个独特群体（0.2-0.8%的外周血单核细胞（PBMC）），其是响应病毒感染分泌高含量的干扰素-α（IFNα）和干扰素-β（IFNβ）的原发性（primary）I型干扰素产生细胞（Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306）。可以经由Toll样受体刺激先天免疫应答，包括I型干扰素和其它细胞因子的活化的小分子化合物的给药可以成为用于治疗或预防人类疾病的重要策略。已经描述了可以在动物和人类中诱导干扰素α的TLR7的小分子激动剂（Takeda K.等人, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76）。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物，如咪喹莫特和雷西莫特（resiquimod）、氧代腺嘌呤（oxoadenine）类似物以及核苷类似物，如洛索立宾和7-硫代-8-氧桥鸟嘌呤（7-thia-8-oxoguanosine），它们早就已知诱导干扰素α（Czarniecki. M., J. Med, Chem., 2008: 51, 6621-6626；Hedayat M.等人, Medicinal Research Reviews, 2012: 32, 294-325 ）。这种类型的免疫调节策略具有识别可用于治疗过敏性疾病（Moisan J.等人, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995）、病毒感染（Horcroft N.J.等人, J. Antimicrob. Chemther, 2012: 67, 789-801）、癌症（Krieg A., Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95）、其它炎性状况，如肠易激综合征（Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41）和作为疫苗佐剂（Persing等人 Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7）的化合物的潜力。更具体地，过敏性疾病与对过敏原的Th2-偏性（biased）免疫应答相关联。Th2应答与提高的IgE水平相关联，所述IgE经由其对肥大细胞的作用促进对过敏原的超敏反应，产生例如在哮喘和过敏性鼻炎中所见的症状。在健康个体中，对过敏原的免疫应答用混合Th2/Th1和调节性T细胞应答更平衡。TLR7配体已显示出在体外降低Th2细胞因子和增强Th1细胞因子释放并在体内改善过敏性肺模型中的Th2型炎性反应（Duechs M.J., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2011: 24, 203-214；Fili L.等人, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517；Tao等人, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648；Van L.P. Eur. J. Immunol., 2011: 41, 1992-1999）。因此TLR7配体具有再平衡在过敏个体中所见的免疫应答并导致疾病修饰的潜力。最近使用TLR7激动剂的临床研究已显示在患有过敏性鼻炎和过敏性哮喘两者的患者中TLR7的反复鼻内刺激以产生对过敏原的应答性的持续降低（Greiff L. Respiratory Research, 2012: 13, 53；Leaker B.R.等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012: 185, A4184）。在对人类干扰素IFNα的新型小分子诱导剂的探索中，已经开发出基于用化合物刺激原发性人类供体细胞或全血的表征小分子（无论机制如何）的测定策略并公开在本文中。专利技术概述在第一方面，本专利技术涉及式(I)的化合物及其盐：其中R1、R2和n如下定义。本专利技术的某些化合物已显示是人类干扰素的诱导剂并与人类干扰素的已知诱导剂相比可具有期望的可发展状况（developability profile）。在一个实施方案中，本专利技术的某些化合物可相对于TNFα表现出对IFNα的选择性。在一个进一本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐：其中：R1是氢、甲基或–(CH2)2OR3，R2是甲基或–(CH2)2OR4，或R1和R2与它们相连的氮原子一起连接形成5‑或6‑元杂环基，其中所述6‑元杂环基任选被两个羟基取代基取代；R3和R4各自独立地为氢或甲基；且n是具有5或6的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.20 US 61/9422721.式(I)的化合物或其盐：其中：R1是氢、甲基或–(CH2)2OR3，R2是甲基或–(CH2)2OR4，或R1和R2与它们相连的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述6-元杂环基任选被两个羟基取代基取代；R3和R4各自独立地为氢或甲基；且n是具有5或6的整数。2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氢、甲基或–(CH2)2OR3，且R2是甲基或–(CH2)2OR4。3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子一起连接形成5-或6-元杂环基，其中所述6-元杂环基任选被两个羟基取代基取代。4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中n是5。5.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中n是6。6.一种化合物或其盐，其选自：2,6-二甲基-7-(6-(哌啶-1-基)己基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺；2,6-二甲基-7-(5-(吡咯烷-1-基)戊基)-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-胺；2,2'-((5-(4-氨基-2,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)戊基)亚氨基)二乙醇；2,2'-((6-(4-氨基-2,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)己基)亚氨基)二乙醇；2-((6-(4-氨基-2,6-二甲基-5H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-7-基)己基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙醇；7-(6-(双(2-甲氧基乙基)氨基)己基)-2,6-二甲基-5...
【专利技术属性】
技术研发人员：K比加迪克，AC钱皮希尼，DM科厄，DT塔普，SA史密斯，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权第二有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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