一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法技术

本发明专利技术提供了一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，包括以下步骤：在反应容器中依次加入如式(I)所示的埃罗替尼衍生物、Cu(OTf)2、PhI(OAc)2、邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc，80℃搅拌反应6小时；再向反应液中加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得如式(II)所示的埃罗替尼衍生物的催化环合产物。本发明专利技术所制埃罗替尼衍生物的催化环合产物纯度高达98％以上，收率高达96％以上，具有良好的生物活性，对胃癌、肝癌等均具有良好的抑制效果。式(I)和式(II)中，R为甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一种。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法。
技术介绍
埃罗替尼为酪氨酸激酶的抑制剂，而酪氨酸激酶是治疗非小细胞肺癌所用药物的一个新靶点。埃罗替尼能够穿过细胞膜并和细胞内的三磷酸腺苷结合，从而遏制了细胞内酪氨酸激酶自磷酸化过程的进行和信号的传输，它能够选择性地遏制与EGFR相关的酪氨酸激酶的活性，使肿瘤细胞的黏附能力得以降低，并阻碍肿瘤细胞的侵袭、增殖和转移，阻止肿瘤细胞的生长，从而诱导肿瘤细胞走向凋亡。埃罗替尼衍生物的催化环合产物同样具有良好的生物活性，对胃癌、肝癌等均具有良好的抑制效果，但目前埃罗替尼衍生物的催化环合方法并没有相关报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，具有操作简单，反应收率高，底物范围广等优点。本专利技术解决技术问题所采用的技术方案为：一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，包括以下步骤：(1)在反应容器中依次加入如式(I)所示的埃罗替尼衍生物、催化剂Cu(OTf)2、氧化剂PhI(OAc)2、配体邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc，80℃搅拌反应6小时；(2)再向步骤(1)所得反应液中加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得如式(II)所示的埃罗替尼衍生物的催化环合产物；式(I)和式(II)中，R为甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一种。作为优选，步骤(1)中所述埃罗替尼衍生物、Cu(OTf)2、PhI(OAc)2和邻菲罗啉的投料摩尔比为1：0.1-0.15：2-2.3：0.1-0.15。作为优选，步骤(1)中所述溶剂的用量为4-6L/mol埃罗替尼衍生物。作为优选，步骤(1)中所述Ac2O和HOAc的投料体积比为1：1。作为优选，步骤(2)中所述乙酸乙酯的投料体积为Ac2O体积的2倍。本专利技术所述埃罗替尼衍生物的催化环合路线为：其中，R为甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基、羰基等中的一种。本专利技术的有益效果为：1.本专利技术所制埃罗替尼衍生物的催化环合产物纯度高达98％以上，收率高达96％以上。2.本专利技术所述埃罗替尼衍生物的催化环合方法具有操作简单，反应收率高，底物范围广等优点。具体实施方式以下结合实施例来进一步解释本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。实施例1：2,3-二(2-甲氧基乙氧基)-9-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉的合成在反应容器中加入10mmol 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(p-甲苯基)喹唑啉-4-胺、1mmol催化剂Cu(OTf)2、20mmol氧化剂PhI(OAc)2、1mmol配体邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc各20mL，80℃搅拌反应6小时；再向反应液中加入40mL的乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得2,3-二(2-甲氧基乙氧基)-9-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉，HPLC纯度为98.14％，收率为91.33％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.52-9.43(m,1H),8.14-8.00(m,1H),7.77-7.58(m,2H),7.40-7.30(m,2H),4.31-4.26(m,4H),3.78-3.76(m,4H),3.37(s,
6H),2.51(s,3H)。实施例2：9-甲氧基-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉的合成在反应容器中加入10mmol 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺、1.2mmol催化剂Cu(OTf)2、20mmol氧化剂PhI(OAc)2、1.2mmol配体邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc各25mL，80℃搅拌反应6小时；再向反应液中加入50mL的乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得9-甲氧基-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉，HPLC纯度为98.42％，收率为96.45％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.83(s,1H),7.48(s,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),4.36-4.32(m,4H),3.99(s,3H),3.79-3.75(m,4H),3.37(d,J＝4.0Hz,6H)。实施例3：9-氯-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉的合成在反应容器中加入10mmol N-(4-氯苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、1.5mmol催化剂Cu(OTf)2、22mmol氧化剂PhI(OAc)2、1.5mmol配体邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc各20mL，80℃搅拌反应6小时；再向反应液中加入40mL的乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得N-(4-氯苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，HPLC纯度为98.17％，收率为86.54％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.53(s,1H),7.86(s,2H),7.56(t,J＝3.0Hz,2H),4.33(d,J＝4.0Hz,4H),3.77(s,4H),3.37(s,6H)。实施例4：9-溴-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉的合成在反应容器中加入10mmolN-(4-溴苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺、1mmol催化剂Cu(OTf)2、23mmol氧化剂PhI(OAc)2、1mmol配体邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc各30mL，80℃搅拌反应6小时；再向反应液中加入60mL的乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得9-溴-2,3-二(2-甲氧基乙氧基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉，HPLC纯度为98.51％，收率为83.21％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.64(d,J＝14.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.67-7.59(m,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),4.36-4.32(m,4H),3.79-3.76(m,4H),3.38(d,J＝3.5Hz,6H)。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术
的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)在反应容器中依次加入如式(I)所示的埃罗替尼衍生物、催化剂Cu(OTf)2、氧化剂PhI(OAc)2、配体邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc，80℃搅拌反应6小时；(2)再向步骤(1)所得反应液中加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得如式(II)所示的埃罗替尼衍生物的催化环合产物；式(I)和式(II)中，R为甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种埃罗替尼衍生物的催化环合方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)在反应容器中依次加入如式(I)所示的埃罗替尼衍生物、催化剂Cu(OTf)2、氧化剂PhI(OAc)2、配体邻菲罗啉和溶剂Ac2O/HOAc，80℃搅拌反应6小时；(2)再向步骤(1)所得反应液中加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，经柱层析分离后浓缩干燥得如式(II)所示的埃罗替尼衍生物的催化环合产物；式(I)和式(II)中，R为甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基或羰基中的一种。2.如权利要求1所述埃罗替尼衍生物的催化...

【专利技术属性】
技术研发人员：闻鸣，徐天华，吴中华，何奇雷，
申请(专利权)人：浙江汇能生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33