一种制备美普他酚杂质E的方法技术

本发明专利技术一种制备美普他酚杂质E的方法，属于化学药物制备技术领域。包括以下步骤：(1)、氯苯甲醚与N‑甲基己内酰胺反应，得化合物I；(2)、化合物I与碘乙烷反应，得化合物II；(3)、溴化硼与化合物II反应，得化合物III；(4)、化合物III与溴丁烷反应，得化合物IV；(5)、化合物IV溶于无水THF中，加入氢化铝锂，反应回流；冷却至室温，缓慢加入H2O于反应液中；后添加MgSO4搅拌，过滤，减压蒸馏，纯化，得化合物V。本发明专利技术具有以下优点：首次合成MPTF‑E为美普他酚提供了合格的杂质E对照品；采用的试剂为常用溶剂，易得；处理使用乙酸乙酯、石油醚等安全溶剂，低毒；工艺简单易操作，能耗少，且稳定性高，纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物制备
，具体涉及一种制备美普他酚杂质E的方法。
技术介绍
美普他酚(meptazinol，MPTF)是一个以外消旋体上市的作用于阿片受体的镇痛药，用于短期治疗中度或重度疼痛。美普他酚无成瘾性，为非管制类镇痛药。目前临床使用的镇痛药大多伴有成瘾性，相比之下，美普他酚的副作用小，是理想的替代产品。英国药典规定了五个杂质，杂质E是其中重要的杂质，该技术为美普他酚提供了合格的杂质E对照品。目前没有相关的专利和文献报道美普他酚杂质E(MPTF-E)的合成。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开了一种制备美普他酚杂质E的方法。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种制备美普他酚杂质E的方法，包括下述步骤：(1)、向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，搅拌，降温至0℃；将含有N-甲基己内酰胺的无水THF加入到上述反应液中，搅拌，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，混合搅拌后加入氯苯甲醚，反应后将冰水加入到反应液中，减压蒸馏去除有机相，加入乙酸乙酯溶解，经洗涤、浓缩、纯化后，得到淡黄色固体即化合物I；(2)、向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，搅拌，降温至0℃；将化合物I加入上述反应液中，搅拌：再加入碘乙烷，反应完后加入冰水，减压蒸馏去除有机相，加入乙酸乙酯溶解，经洗涤、浓缩、纯化后，得到黄色油状物即化合物II；(3)、将含溴化硼的二氯甲烷溶液加入到溶解有化合物II的无水二氯甲烷溶液中，反应后用饱和NaHCO3调节pH，混合溶液经萃取、干燥、浓缩、纯化，得到白色固体即化合物III；(4)、将化合物III加于DMF，再加入K2CO3和溴丁烷，反应6h，加入H2O后用乙酸乙酯萃取，洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物即化合物IV；(5)、将化合物IV溶于无水THF中，加入氢化铝锂，反应回流；冷却至室温，缓慢加入H2O于反应液中；后添加MgSO4搅拌，过滤，纯化，最终得到无色透明液体即化合物V。上述技术方案所述的一种制备美普他酚杂质E的方法，其中，步骤(1)的具体过程为：向无水THF中缓慢滴加11.8mL2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，搅拌，降温至0℃；将N-甲基己内酰胺溶于无水THF中，加入到上述反应液中，于0℃搅拌10min后，加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，继续搅拌10min后，加入邻氯苯甲醚；反应90min后，加入冰水，继续搅拌30min；减压蒸馏除去有机相，加入乙酸乙酯溶解，用4NHCl和饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后用硅胶柱层析法纯化，得到淡黄色固体即化合物I。上述技术方案所述的一种制备美普他酚杂质E的方法，其中，步骤(2)的具体过程为：向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，搅拌，降温至0℃，反应15min后，加入化合物I，保持0℃搅拌1h；再加入碘乙烷，加热至室温搅拌13h后，加入冰水，继续搅拌30min；减压蒸馏除去有机相，加入乙酸乙酯溶解，用4NHCl和饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后用硅胶柱层析法纯化，得到黄色油状物即化合物II。上述技术方案所述的一种制备美普他酚杂质E的方法，其中，步骤(3)的具体过程为：将化合物II溶于无水二氯甲烷中，将三溴化硼溶于二氯甲烷后再加入上述反应液中，降温至0℃反应3.5h后，用饱和NaHCO3溶液调pH至5-6，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水NaSO4干燥，得到白色固体即化合物III。上述技术方案所述的一种制备美普他酚杂质E的方法，其中，步骤(4)的具体过程为：将化合物III溶于DMF中，依次加入K2CO3和溴丁烷，加热至40℃反应6h；反应完后冷却至室温，加入H2O，用乙酸乙酯萃取三次每次用20mL；有机相用饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到0.92g黄色油状物即化合物IV。上述技术方案所述的一种制备美普他酚杂质E的方法，其中，步骤(5)的具体过程为：将化合物IV溶于无水THF中，加入氢化铝锂，反应回流6h后冷却至室温；缓慢加入H2O于反应液中，搅拌15min后添加MgSO4，继续搅拌30min，过滤后滤液旋干，用硅胶柱层析法纯化，最终得到无色透明液体即化合物V。本专利技术具有以下有益效果：1、MPTF-E的合成没有相关报道，本专利技术为美普他酚提供了合格的杂质E对照品，是首次合成MPTF-E。2、该技术采用实验室常用溶剂，易得；处理使用乙酸乙酯、石油醚等安全溶剂，低毒。3、工艺简单易操作，能耗少，且稳定性高，纯度高。具体实施方式：为使本专利技术的技术方案便于理解，以下结合具体试验例对本专利技术一种制备美普他酚杂质E的方法作进一步的说明，本专利技术制备美普他酚杂质E的反应式如下：实施例1：化合物I的制备：向250mL三口烧瓶中加入65mL无水THF，缓慢滴加11.8mL2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入45mL正丁基锂(1.6M正己烷溶液)，搅拌，降温至0℃。将8.92gN-甲基己内酰胺溶于15mL无水THF，加于上述反应液中，于0℃搅拌10min后，加入45mL正丁基锂(1.6M正己烷溶液)，继续搅拌10min后，加入10g邻氯苯甲醚。反应90min后，加入50mL冰水，继续搅拌30min。减压蒸馏除去有机相，加入100mL乙酸乙酯溶解，用4NHCl和饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后用硅胶柱层析法纯化，最终得到3.77g淡黄色固体(收率23.0％)。实施例2：化合物II的制备：向100mL三口烧瓶中加入50mL无水THF，缓慢滴加5.4mL2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入20mL正丁基锂(1.6M正己烷溶液)，搅拌，降温至0℃。反应15min后，加入3.73g化合物I，保持O℃搅拌1h。加入2.99g碘乙烷，加热至室温搅拌13h后，加入100mL冰水，继续搅拌30min。减压蒸馏除去有机相，加入100mL乙酸乙酯溶解，用80mL4NHCI和饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩后用硅胶柱层析法纯化，最终得到3.12g黄色油状物(收率74.7％)。实施例3：化合物III的制备：将0.5g化合物II溶于15mL无水DCM(二氯甲烷)，将1.44g三溴化硼溶于4mLDCM(二氯甲烷)加于上述反应液中。降温至0℃反应3.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备美普他酚杂质E的方法，包括下述步骤：(1)、向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6‑四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，搅拌，降温至0℃；将含有N‑甲基己内酰胺的无水THF加入到上述反应液中，搅拌，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，混合搅拌后加入氯苯甲醚，反应后将冰水加入到反应液中，减压蒸馏去除有机相，加入乙酸乙酯溶解，经洗涤、浓缩、纯化后，得到淡黄色固体即化合物I；(2)、向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6‑四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，搅拌，降温至0℃；将化合物I加入上述反应液中，搅拌；再加入碘乙烷，反应完后加入冰水，减压蒸馏去除有机相，加入乙酸乙酯溶解，经洗涤、浓缩、纯化后，得到黄色油状物即化合物II；(3)、将含溴化硼的二氯甲烷溶液加入到溶解有化合物II的无水二氯甲烷溶液中，反应后用饱和NaHCO3调节pH，混合溶液经萃取、干燥、浓缩、纯化，得到白色固体即化合物III；(4)、将化合物III加于DMF，再加入K2CO3和溴丁烷，反应6h，加入H2O后用乙酸乙酯萃取，洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物即化合物IV；(5)、将化合物IV溶于无水THF中，加入氢化铝锂，反应回流；冷却至室温，缓慢加入H2O于反应液中；后添加MgSO4搅拌，过滤，纯化，最终得到无色透明液体即化合物V。...

【技术特征摘要】
1.一种制备美普他酚杂质E的方法，包括下述步骤：
(1)、向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，
搅拌，降温至0℃；
将含有N-甲基己内酰胺的无水THF加入到上述反应液中，搅拌，再加入正丁基锂
1.6M正己烷溶液，混合搅拌后加入氯苯甲醚，反应后将冰水加入到反应液中，减压蒸馏
去除有机相，加入乙酸乙酯溶解，经洗涤、浓缩、纯化后，得到淡黄色固体即化合物I；
(2)、向无水THF中缓慢滴加2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，
搅拌，降温至0℃；
将化合物I加入上述反应液中，搅拌；再加入碘乙烷，反应完后加入冰水，减压蒸
馏去除有机相，加入乙酸乙酯溶解，经洗涤、浓缩、纯化后，得到黄色油状物即化合物
II；
(3)、将含溴化硼的二氯甲烷溶液加入到溶解有化合物II的无水二氯甲烷溶液中，反
应后用饱和NaHCO3调节pH，混合溶液经萃取、干燥、浓缩、纯化，得到白色固体即化
合物III；
(4)、将化合物III加于DMF，再加入K2CO3和溴丁烷，反应6h，加入H2O后用乙酸
乙酯萃取，洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状物即化合物IV；
(5)、将化合物IV溶于无水THF中，加入氢化铝锂，反应回流；冷却至室温，缓慢加
入H2O于反应液中；后添加MgSO4搅拌，过滤，纯化，最终得到无色透明液体即化合物
V。
2.根据权利要求1所述的一种制备美普他酚杂质E的方法，其特征在于，步骤(1)
的具体过程为：向无水THF中缓慢滴加11.8mL2，2，6，6-四甲基哌啶，再加入正丁基锂1.6M
正己烷溶液，搅拌，降温至0℃；将N-甲基己内酰胺溶于无水THF中，加入到上述反应
液中，于0℃搅拌10min后，加入正丁基锂1.6M正己烷溶液，继续搅拌10min后，加入
邻氯苯甲醚；反应90min后，加入冰水，继续搅拌30min；减...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄生宏，
申请(专利权)人：深圳市祥根生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44