MERTK‑特异性嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术包括选择性地抑制Mer酪氨酸激酶(MerTK)活性和/或Tyro3酪氨酸激酶活性的嘧啶化合物，和这些嘧啶化合物作为抗癌剂、免疫刺激和免疫调节剂、抗血小板剂、抗感染剂，和作为与用于肿瘤的化疗、放射或其它护理标准组合的辅助剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,268，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,281，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,290，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,321，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,443，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,485，2014年4月11日提交的美国临时申请号61/978,513，2014年5月16日提交的美国临时申请号61/994,384，和2014年12月5日提交的美国临时申请号62/088,159的权益。这些申请的每一篇的全文为了所有的目的通过引用结合到本文中。政府利益美国政府凭借由国立卫生研究院的国立癌症研究所授予的合同号HHSN261200800001E的支持，具有本专利技术的权利。专利
本专利技术包括选择性地抑制Mer酪氨酸激酶(MerTK)活性和/或Tyro3酪氨酸激酶活性的嘧啶化合物，和这些嘧啶化合物作为抗癌剂、免疫刺激和免疫调节剂、抗血小板剂、抗感染剂，和作为与用于肿瘤的化疗、放射或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)或(II)化合物：其中：环A是5‑或6‑元杂芳基；虚线是任选的双键；X是N或O；Y是在环A中的任何合适位置的碳原子或S或N杂原子；R1是‑R5R6，其中R5是共价键、C1‑C3烷基或连接基团，例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等，和R6是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，和其中R6任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；R1A是‑R5R6A，其中R5是共价键、C1‑C3烷基或连接基团，例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等，和R6A是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，且其中R6A任选地...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.11 US 61/978268;2014.04.11 US 61/978281;201.一种式(I)或(II)化合物：其中：环A是5-或6-元杂芳基；虚线是任选的双键；X是N或O；Y是在环A中的任何合适位置的碳原子或S或N杂原子；R1是-R5R6，其中R5是共价键、C1-C3烷基或连接基团，例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等，和R6是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，和其中R6任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；R1A是-R5R6A，其中R5是共价键、C1-C3烷基或连接基团，例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等，和R6A是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，且其中R6A任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次，所述极性基团选自：卤代、羟基、烷氧基、羧基、硝基、氰基、伯、仲和叔氨基；酰氨基、脲基、亚磺酰基、巯基、甲硅烷基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、磺酰基、N-叔丁氧基羰基、膦酰基、吗啉代、哌嗪基、四唑基、醇、硫醇、聚乙二醇、多羟基化合物包括糖、氨基糖、糖醛酸；甲酰胺、酰肼、N-羟基甲酰胺、脲、金属螯合物包括大环配体或冠醚金属螯合物；极性基团可以是离子基团例如，阴离子和阳离子基团；例如，羧酸根、磺酸根、磷酸根、胺、N-氧化物，和铵包括季铵化杂环胺如咪唑鎓和吡啶鎓基团；糖醛酸、羧酸、磺酸、胺，和部分如胍鎓、磷酸、膦酸、磷脂酰胆碱、鏻、硼酸根，和硫酸根；R2是-R7’R8’，其中R7’是共价键或C1-C3烷基和R8’是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，和其中R8任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；R3是氢；R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R7是烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；R8是烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，优选烷基或环烷基，其各自任选地被独立选择的极性基团取代1、2或3次；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。2.权利要求1的化合物，其具有式(I’)、(II’)、(I”)或(II”)：。3.一种式(III)的化合物：其中：R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R27是烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；R28是烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；或R27和R28可形成可任选被取代的C3-C5环烷基；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10A是氢；R9和R10A与它们结合的氮一起可形成可被任选地取代的杂环基环；R11是-R12R13，其中R12是共价键、C1-C3烷基或连接基团，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等，和R13是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、酰基氧基，和其中R13任选地被选自以下的基团取代1、2、3、4或5次：卤代(如，卤代烷基)、烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、环烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、羟基、烷氧基，从而创建聚烷氧基如聚乙二醇；链烯基氧基、链炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、链炔基-S(O)m、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基、硝基或氰基、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺酰基-C(CH2)2R50，且各个R50独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；m=0、1、2或3；R14是氢、烷基或烷基芳基；R16A是氢；R11和R14与它们结合的氮一起可形成可被任选取代的杂环基团；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。4.权利要求3的化合物，其具有选自以下的结构式：。5.权利要求3的化合物，其具有选自以下的结构式：。6.一种式(IV)的化合物：其中：环A是5-或6-元杂芳基；虚线是任选的双键；X是N或O；Y是在环A中的任何合适位置的碳原子或S或N杂原子；R4是H、低级烷基、卤代，或低级烷氧基；R27是烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；R28是烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基杂环烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或环烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；或R27和R28可形成可任选被取代的C3-C5环烷基；R9是-R14R15，其中R14是共价键或C1-C3烷基和R15是环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或烷基，和其中R15任选地被取代1、2或3次；R10是氢、烷基、烷氧基烷基或烷基芳基；R9和R10与它们结合的氮一起可形成可被任选地取代的杂环基环；R16选自H、D、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任选地被取代1、2或3次；R17是-R18R19，其中R18是共价键、C1-C3烷基或连接基团，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等，和R19是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、-O-烷基芳基、羟基烷基、链烯基、链烯基氧基、链炔基、链炔基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷基氧基、杂环基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环基氧基、杂环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基、烷基杂芳基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷基-S(O)m-、卤代烷基-S(O)m-、链烯基-S(O)m-、链炔基-S(O)m-、环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m-、芳基-S(O)m-、芳基烷基-S(O)m-、杂环基-S(O)m-、杂环烷基-S(O)m-、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH烷基、-(CH2)m-N(烷基)2、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、-(CH2)m-NH(CH2)m环烷基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂环基、-(CH2)m-NH(CH2)m芳基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3杂芳基、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(烷基)2、链烯基氨基、链炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、S(O)2OR29、CONHNH2、氰基、硝基、氨基磺酰基、COOH、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基酰基氧基，和其中R19任选地被取代1、2或3次；R29选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基，或杂芳基烷基；或两个相邻的R17基团可与它们结合的碳形成芳基或杂芳基环且可任选地被取代；m=0、1、2或3；p=1或2；或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物，或前药。7.权利要求6的化合物，其具有选自以下的结构式：。8.权利要求6的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓东，张德晖，S弗里，D基里夫，
申请(专利权)人：北卡罗来纳查佩尔山大学，
类型：发明
国别省市：美国;US