一种治疗青光眼或眼高压的方法，包括向患者施用药学有效量的式（Ⅲ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中： Ｒ为眼药可接受的酯部分，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］、ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［９］或ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［１］为Ｈ或阳离子盐部分；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，为Ｈ或烷基；Ｒ↑［９］为Ｈ、酰基或烷基；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］相同或不同，为Ｈ、酰基或烷基；条件是：如果Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］之一为酰基，则另一个为Ｈ或烷基； ｎ为０或２； Ｇ为： ＊＊＊ 其中： Ｙ为ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ（顺式烯烃），ＣＨ＝ＣＨＣＨ↓［２］（顺式烯烃）或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］； Ｚ为Ｃ≡Ｃ，反式ＣＨ＝ＣＨ或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］； Ｙ↑［２］为卤素或烷氧基； Ｘ↑［２］为Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］；而 Ａ为顺式ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，或Ｃ≡Ｃ； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］之一为Ｈ，另一个则为Ｆ或ＯＨ，其中ＯＨ可为自由的或官能修饰的；或 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起形成ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ或双键合的Ｏ（羰基）；而 Ｒ↑［４］为环己基、直链或支链的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］的烷基，或Ｒ↑［５］，其中： Ｒ↑［５］为（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｘ苯基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｚ↑［２］，其中Ｘ为Ｏ或ＣＨ↓［２］；ｍ为１－６；苯基为被Ｒ↑［６］取代或未取代的，Ｒ↑［６］为卤素、ＣＨ↓［３］、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＯＣＨ↓［３］或乙酰基；ｐ为０－６； 而 Ｚ↑［２］为 ＊＊＊ 其中： Ｗ为Ｏ、ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］或ＣＨ＝ＣＨ；Ｒ↑［６］定义同前； 条件是，当Ｇ为（ｉ），则Ｒ↑［４］＝Ｒ↑［５］；当Ｇ为（ｉｉ）时，则Ｒ↑［４］为环己基、直链或支链的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］烷基，而Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］不同，为Ｈ和ＯＨ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及新的化合物和组合物，以及它们在治疗青光眼和眼高压方面的使用方法。具体而言，本专利技术涉及使用某些D系列和F系列前列腺素类似物取代的四氢呋喃治疗青光眼和眼高压。青光眼是一种会导致视神经损伤的进行性疾病，最终会使视力丧失。许多年来，已对这种疾病的病因进行了广泛的研究，但仍然未能完全弄清楚其原因。由于眼的前室中过量的水状液，这种疾病的主要症状和／或危险因素是升高的眼内压或眼高压。水状液在前室中积聚的原因并不很清楚。众所周知，通过给予可降低眼内水状液产生的药物，可至少部分控制升高的眼内压(“IOP”)，例如β-受体阻断药和碳酸酐酶抑制剂，或者给予可增加水状液流出眼睛的药物，例如缩瞳药和拟交感神经药。通常用于治疗青光眼的大多数药物均有潜在严重的副作用。缩瞳药如毛果支香碱可造成视力模糊和其它视力副作用，可能会降低病人的依从性或导致治疗终止。系统性给药碳酸酐酶抑制剂也可能引起严重的副作用，如恶心、消化不良、疲劳和代谢性酸中毒，这些副作用可影响到病人的依从性和／或导致治疗终止。另外，一些β-受体阻断药因其对肺组织中的β-2受体的作用而使肺副作用的严重性大为增加。拟交感神经药可能会引起心动过速、心律不齐和高血压等病症。因而，人们仍希望找到一种治疗剂，其可用于控制与青光眼相关的升高的眼内压。前列腺素是花生四烯酸的代谢衍生物，近年来对其降低IOP的药效可行性进行了研究。体内的花生四烯酸被转化成前列腺素G2，而前列腺素G2再被转化成前列腺素H2。其它天然的前列腺素为前列腺素H2的衍生物。业已发现了一系列不同类型的前列腺素，包括A、B、D、E、F、G、I和J系列前列腺素(EP 0 561073 A1)。本专利技术感兴趣的化合物是那些显示出与由PGD2(式(Ⅰ))和PGF2α(式(Ⅱ))表现出的IOP降低机制类似的化合物 前列腺素DP受体激活与IOP降低作用间的关系并不十分清楚。各种出版物已报导，DP受体激活会导致第二传递信使激活，具体地说，DP受体激活会刺激腺苷酸环化酶且产物会增加cAMP水平(Thieraueh，前列腺素和其受体Ⅱ．受体结构和信号传导，高血压杂志，第12卷，1-5页(1994))。不论其机理如何，PGD2显示出可降低IOP作用(Nakajima，前列腺素D2和其类似物，BW245C，对人体眼内压的作用，Graefe′s Archive眼科学229卷，411-413页(1991))。因此，在该领域中感兴趣的是开发具有可降低IOP药效的合成PGD2类似物。在现有技术中已对合成PGD2型类似物有过报导(Graefe′s Archive眼科学229卷，411-413页(1991))。虽然某些PGD2-型分子可降低IOP，但是，经局部眼给药，这些类型的分子也会产生不良的副作用。这些副作用包括初始IOP增加、结膜充血，微管渗透性增加及嗜酸性细胞浸润性增加(Alm，前列腺素衍生物在青光眼治疗中的潜在作用，Current Opinion inOPhthalmology 4卷，11号，44-50页(1993))。类似地，前列腺素FP受体激活与IOP降低作用间的关系也并不十分清楚。据信，FP受体激活会导致增加水状液的流出。不论其机理如何，PGF2α和其某些类似物显示出可降低IOP的药效(Giuffre，前列腺素F2α对人体眼的作用，Graefe′s Archive眼科学222卷，139-141页(1985)；和Kerstetter等，前列腺素F2α-1-异丙基酯降低眼内压而不降低水状液流出，美国眼科学杂志，105卷，30-34页(1988))。因此，在该领域中感兴趣的是开发具有可降低IOP药效的合成的PGF2α类似物。在现有技术中已对合成PGF2α型类似物有过报导(Graefe′s Archive眼科学229卷，411-413页(1991))。虽然某些PGF2α-型分子可降低IOP，但是，经局部眼给药，这些类型的分子也具有不希望的副作用。这些副作用包括初始IOP增加、血液含水屏障的破坏和结膜充血(Alm，前列腺素衍生物在青光眼治疗中的潜在作用，Current Opinion in Ophthalmology 4卷，11号，44-50页(1993))。基于上述内容，需要找到可激活前列腺素DP和／或FP受体、能更有效地降低IOP并且副作用很小或降低了副作用的化合物。一种与其它药剂相比，显示出可比较或改善了药效，同时降低了副作用的药剂，据说具有改进的治疗作用(profile)。本专利技术的目的是提供一类降低IOP的药剂，其与内源性前列腺素相比治疗作用得到改善，本专利技术还提供了这些药剂的使用方法。专利技术概述本专利技术涉及治疗青光眼和眼高压的组合物和其使用方法。具体而言，本专利技术提供了一类取代的四氢呋喃，其具有官能性DP和／或FP受体激动活性，本专利技术还提供了它们用于治疗青光眼和眼高压的使用方法。专利技术详述出人意料的发现，本专利技术取代的四氢呋喃与天然前列腺素及许多他们的已知类似物相比，显示出在治疗青光眼和眼高压方面改善的治疗作用。本专利技术取代的四氢呋喃为具有下式(Ⅲ)的庚烯酸衍生物 其中R为药物可接受的酯部分、CO2R1、CONR7R8、CH2OR9或CH2NR10R11，其中R1为H或阳离子盐部分；R7和R8相同或不同，为H或烷基；R9为H、酰基或烷基；R10和R11相同或不同，为H、酰基或烷基；条件是如果R10和R11之一为酰基，则另一个为H或烷基；n为0或2；G为 其中Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)，CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为C≡C，反式CH=CH或CH2CH2；Y2为卤素或烷氧基；X2为O、S或CH2；而A为顺式CH=CH、CH2CH2或C≡C；R2和R3之一为H，另一个则为F或OH，其中OH可为自由的或官能修饰的；或R2和R3一起形成OCH2CH2O或双键合的O(羰基)；而R4为环己基、直链或支链的C5-C7的烷基，或R5，其中R5为(CH2)mX苯基或(CH2)pZ2，其中X为O或CH2；m为1-6；苯基为用R6取代或未取代的，R6为卤素、CH3、CF3、CN、OCH3或乙酰基；p为0-6；而Z2为 其中W为O、CH2、CH2CH2或CH=CH；R6定义同前；条件是，当G为(ⅰ)，则R4=R5；当G为(ⅱ)或(ⅲ)时，则R4为环己基、直链或支链C5-C7的烷基，而R2，R3不同，为H和OH。在本文中，术语“药物可接受的酯部分”是指适用于通过任何常规手段治疗给药于病人而不会显著有损于健康的酯部分。类似地，术语“眼药可接受的酯部分”是指适用于眼药应用的任何药物上可接受的酯部分，例如无毒和无辐射。优选眼药可接受的酯，如羧酸的烷基酯和烷基环烷基酯。最优选的是羧酸的C2-C5的烷基酯，特别是异丙基酯。本专利技术优选的化合物为式Ⅳ的化合物 其中R1为H或C2-C5的直链或支链烷基；Y为CH2CH=CH(顺式烯烃)、CH=CHCH2(顺式烯烃)或CH2CH2CH2；Z为C≡C，反式CH=CH或CH2CH2；R2和R3之一为H，另一个则为F或OH，其中OH可为自由的或官能修饰的；或R2和R3一起形成OCH2CH2O或双键合的O(羰基)；而R5为(CH2)mX苯基或(CH2)pZ2，其中X为O或CH2；m为1-6；本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：R·D·塞里亚，M·R·赫尔伯格，P·G·克里姆科，V·L·萨利，P·W·津克，
申请(专利权)人：阿尔康实验室公司，
类型：发明
国别省市：
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